Synteza estrów poprzez bardziej ekologiczną estryfikację Steglich w acetonitrylu
30 października 2018
Zmodyfikowana reakcja estryfikacji Steglich została użyta do syntezy małej biblioteki pochodnych estrów z pierwszorzędowymi i drugorzędowymi alkoholami. Metodologia wykorzystuje niehalogenowany i bardziej ekologiczny rozpuszczalnik, acetonitryl, i umożliwia izolację produktu z wysoką wydajnością bez konieczności oczyszczania chromatograficznego.
Ogólnym celem tego eksperymentu jest zapewnienie bardziej ekologicznej metodologii dla powszechnej reakcji estryfikacji, która może być przydatna do syntezy estrosyntezy w zastosowaniach akademickich i przemysłowych. Nasza metoda może być stosowana do wydajnej i łagodnej syntezy estrów poprzez sprzęganie kwasów karboksylowych z pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi alkoholami lub fenolami. Główną zaletą tej techniki jest to, że eliminuje ona stosowanie niebezpiecznych rozpuszczalników chlorowanych lub amidowych oraz minimalizuje straty rozpuszczalnika podczas oczyszczania bez poświęcania szybkości reakcji lub czystości produktu.
Procedurę zademonstrują Andrew Lutjen i Mackenzie Quirk, naukowcy z mojego laboratorium. Najpierw połącz kwas trans-cynamonowy, DMAP i EDC w 50-mililitrowej kolbie okrągłodennej. Dodaj 15 mililitrów acetonitrylu i 98 mikrolitrów alkoholu 3-metoksybenzylowego do mieszaniny wraz z mieszadłem magnetycznym.
Zacisnąć kolbę w łaźni wodnej o temperaturze 40 stopni Celsjusza i wymieszać reakcję. Monitorować reakcję za pomocą TLC, używając octanu etylu i heksanów. Po zakończeniu reakcji usunąć acetonitryl pod zmniejszonym ciśnieniem za pomocą wyparki obrotowej, aby uzyskać surową substancję stałą.
Do pozostałości dodać po 20 mililitrów eteru dietylowego i po jednym molu kwasu solnego. Zakręcić kolbą, aby rozpuść pozostałość w warstwach rozpuszczalnika. Następnie wlej roztwór do rozdzielacza
rozdzielającego.Przepłukać kolbę parownika pięcioma mililitrami eteru dietylowego i dodać płukanie do rozdzielacza rozdzielającego. Delikatnie potrząsnąć rozdzielaczem, aby wyekstrahować produkt do warstwy eteru, okresowo odpowietrzając. Odczekać, aż warstwy się rozdzielą, a następnie usunąć warstwę wodną, odsączając ją z dna lejka do kolby Erlenmeyera.
Do warstwy organicznej pozostałej w rozdzielaczu separatora dodać 20 mililitrów jednego molowego kwasu solnego i delikatnie wstrząsnąć kolbą separacyjną, okresowo odpowietrzając. Pozostawić warstwy do rozdzielenia się, a następnie usunąć warstwę wodną, odsączając ją z dna lejka do kolby Erlenmeyera. Powtórzyć procedurę prania z nasyconym wodorowęglanem sodu i nasyconym chlorkiem sodu.
Po zakończeniu etapów płukania przenieść warstwę organiczną z rozdzielacza do czystej kolby Erlenmeyera. Osusz warstwę siarczanem magnezu. Następnie przefiltrować grawitacyjnie roztwór przez bibułę filtracyjną do zamaskowanej kolby parownika.
Następnie usunąć rozpuszczalnik eteru dietylowego pod zmniejszonym ciśnieniem za pomocą wyparki obrotowej. Przeanalizować próbkę produktu za pomocą spektroskopii protonów i węgla NMR w deuterowanym chloroformie oraz za pomocą spektrometrii mas. W 50-mililitrowej kolbie okrągłodennej wymieszaj kwas trans-cynamonowy, DMAP i EDC.
Dodaj 15 mililitrów acetonitrylu i 157 miligramów difenylometanolu do mieszaniny wraz z magnetycznym mieszadłem. Zacisnąć kolbę i mieszać reakcję w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Włóż skraplacz powietrza do szyjki kolby, aby zminimalizować parowanie rozpuszczalnika.
Po zakończeniu reakcji postępuj zgodnie z procedurą ekstrakcji i mycia, jak opisano wcześniej. W 50-mililitrowej kolbie okrągłodennej połącz kwas dekanowy, DMAP i EDC. Dodaj 15 mililitrów acetonitrylu i 157 miligramów dithenylmetanolu do mieszaniny wraz z mieszadłem magnetycznym.
Zacisnąć kolbę i mieszać reakcję w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Włóż skraplacz powietrza do szyjki kolby, aby zminimalizować parowanie rozpuszczalnika. Po zakończeniu reakcji postępuj zgodnie z procedurą ekstrakcji i mycia, jak opisano wcześniej.
Stosując zmodyfikowaną reakcję estryfikacji Steglich, uzyskano cynamonian 3-metoksybenzylu z wydajnością 90% bez konieczności chromatografii kolumnowej, co potwierdzono spektroskopią protonowo-węglową NMR. Związki od 9 do 17 zsyntetyzowano przy użyciu podobnego protokołu, z wydajnością od 77 do 90%Wszystkie związki analizowano za pomocą spektroskopii NMR i spektrometrii mas o wysokiej rozdzielczości i stwierdzono, że mają podobną czystość do cynamonianu 3-metoksybenzylu w analizie NMR. Wprowadzono niewielkie zmiany w protokole dla alkoholi pierwszorzędowych w celu uzyskania optymalnej wydajności i czystości dla związków od 12 do 17.
Wtórne reakcje alkoholowe były prowadzone przez dłuższy czas, aby umożliwić zakończenie reakcji. W reakcjach kwasu dekanowego, dla związków estrowych 12 i 17, przy użyciu 1,2 równoważnika kwasu karboksylowego do jednego równoważnika alkoholu zarówno dla pierwszorzędowych, jak i drugorzędowych alkoholi, otrzymano estry z zanieczyszczeniem kwasem dekanowym. Problem zanieczyszczeń został rozwiązany poprzez zastosowanie stosunku molowego kwasu dekanowego do alkoholu wynoszącego jeden do jednego o nieco dłuższym czasie reakcji.
W tych warunkach uzyskano czyste produkty estrowe, na co wskazuje utrata sygnału zanieczyszczenia przy 2,35 części na milion w widmie protonów NMR. Podobnie jak w przypadku każdej metody syntezy organicznej, należy zapoznać się z kartami charakterystyki substancji chemicznych, a podczas wykonywania tej procedury należy stosować odpowiednie środki i urządzenia ochrony osobistej.
Wyświetl pełny transkrypt i uzyskaj dostęp do tysięcy filmów naukowych
Przegląd
Niniejsze badanie przedstawia bardziej ekologiczną metodologię syntezy estrów poprzez zmodyfikowaną reakcję estryfikacji Steglicha. Dzięki zastosowaniu acetonitrylu jako nierozpuszczalnika niehalogenowanego, podejście to pozwala na uzyskanie wysokich wydajności produktu bez konieczności oczyszczania chromatograficznego.
Kluczowe elementy badania
Dziedzina nauki
- Chemia
- Zielona chemia
- Synteza organiczna
Wstęp
- Tradycyjne metody estryfikacji często opierają się na niebezpiecznych rozpuszczalnikach.
- Konieczne jest wprowadzenie bardziej ekologicznych alternatyw w celu zminimalizowania wpływu na środowisko.
- Estryfikacja Steglicha jest powszechnie stosowaną reakcją w chemii organicznej.
- Acetonitryl stanowi bezpieczniejszą opcję rozpuszczalnika.
Cel badania
- Opracowanie bardziej zrównoważonej metody syntezy estrów.
- Wykazanie efektywności zmodyfikowanej reakcji Steglicka.
- Ograniczenie ilości odpadów rozpuszczalników i poprawa bezpieczeństwa w praktykach laboratoryjnych.
Zastosowane metody
- Połączenie kwasu trans-cynamonowego, DMAP i EDC w kolbie okrągłodennej.
- Dodanie acetonitrylu i alkoholu 3-metoksybenzylowego do mieszaniny.
- Użycie magnetycznego mieszadła do mieszania.
- Wyizolowanie produktów bez oczyszczania chromatograficznego.
Główne wyniki
- Osiągnięto wysoką wydajność pochodnych estrów.
- Metoda wykazała się efektywnością oraz łagodnymi warunkami reakcji.
- Pomyślnie wyeliminowano stosowanie niebezpiecznych rozpuszczalników.
- Czystość produktu została zachowana w trakcie całego procesu.
Wnioski
- Zmodyfikowana estryfikacja Stegla stanowi rentowną, ekologiczną alternatywę.
- Metodologia ta może być stosowana zarówno w warunkach akademickich, jak i przemysłowych.
- Dalsze prace mogą obejmować badanie kolejnych optymalizacji i zastosowań.
Najczęściej zadawane pytania
Znaczenie dla przemysłu
Ta bardziej ekologiczna metoda estryfikacji Stegla odpowiada na potrzeby przemysłu farmaceutycznego w zakresie zrównoważonych szlaków syntezy poprzez wyeliminowanie niebezpiecznych rozpuszczalników chlorowanych i amidowych. Metoda ta zapewnia wysoką wydajność i czystość produktów, jednocześnie ograniczając wpływ na środowisko oraz ilość odpadów rozpuszczalnikowych, co wspiera inicjatywy zielonej chemii w odkrywaniu leków i opracowywaniu procesów. Jej kompatybilność z różnorodnymi substratami alkoholowymi umożliwia szerokie zastosowanie w chemii medycznej przy syntezie estrów będących prolekami oraz przygotowywaniu produktów pośrednich.
Strategiczne zastosowania w badaniach i rozwoju biofarmaceutycznym
Wczesne odkrywanie i walidacja celu
- Wartość naukowa: Umożliwia szybką syntezę produktów pośrednich estrów do badań SAR bez opóźnień wynikających z oczyszczania chromatograficznego.
- Wartość operacyjna: Wykorzystuje komercyjnie dostępne odczynniki (DMAP, EDC) oraz acetonitryl, powszechny rozpuszczalnik HPLC, co ułatwia integrację z istniejącymi procedurami pracy.
Przesiewanie i opracowanie testu
- Wartość naukowa: Pozwala na otrzymanie czystych związków estrów odpowiednich do biochemicznych testów przesiewowych, unikając zanieczyszczeń rozpuszczalnikami występujących w metodach tradycyjnych.
- Wartość operacyjna: Uproszczona sekwencja ekstrakcji i przemywania skraca czas pracy manualnej oraz zmniejsza zużycie rozpuszczalników w porównaniu z chromatografią kolumnową.
Badania translacyjne i przedkliniczne
- Wartość naukowa: Wspiera syntezę estrowych prolek o poprawionych właściwościach farmakokinetycznych do oceny in vivo.
- Wartość operacyjna: Skalowalny proces ekstrakcji umożliwia produkcję w skali gramowej bez konieczności użycia specjalistycznego sprzętu do oczyszczania.
Integracja potoku i przepływu pracy
Metoda ta wpisuje się w procesy chemii medycznej na wczesnym etapie, umożliwiając szybkie generowanie analogów estrów w celu optymalizacji związków wiodących oraz strategii proleków przed oceną przedkliniczną.
- Biologia odkrywcza: Ułatwia testowanie hipotez dzięki szybkiemu dostępowi do pochodnych estrów w badaniach nad oddziaływaniem z celem biologicznym.
- Przesiewanie: Dostarcza związków gotowych do analizy o wysokiej czystości, co redukuje liczbę wyników fałszywie dodatnich wynikających z pozostałości rozpuszczalnika.
- Analityka: Kompatybilność z charakterystyką NMR i MS zapewnia wiarygodne potwierdzenie strukturalne niezbędne do podejmowania decyzji.
- Badania translacyjne: Umożliwia przygotowanie proleków estrowych w celu oceny biodostępności i stabilności metabolicznej w modelach przedklinicznych.
- Ponowne wykorzystanie w przedsiębiorstwie: Przepływ pracy oparty na acetonitrylu może zostać zestandaryzowany w wielu projektach estryfikacji, co skraca czas opracowywania metod.
Wpływ operacyjny i przedsiębiorczy
- Wartość naukowa: Przewidywalność wyników syntezy estrów dzięki powtarzalnym wydajnościom i eliminacji zmienności procesu oczyszczania.
- Wartość operacyjna: Zredukowany profil zagrożeń związanych z rozpuszczalnikami obniża wymagania w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem oraz koszty utylizacji odpadów.
- Wartość strategiczna: Przyspieszenie harmonogramów identyfikacji wiodących związków poprzez usunięcie wąskich gardeł chromatograficznych w syntezie estrów.
- Wpływ na portfolio: Umożliwia priorytetyzację kandydatów zawierających estry w oparciu o analizę ryzyka dzięki niezawodnej, wysokowydajnej syntezie.
Wskazówki dotyczące wdrożenia
- Wymagana jest wiedza specjalistyczna w zakresie syntezy organicznej oraz obsługi czynników sprzęgających, takich jak EDC.
- Niezbędne jest standardowe szkło laboratoryjne, ewaporator rotacyjny oraz rozdzielacz do etapów ekstrakcji i przemywania.
- Konieczna jest standaryzacja protokołów przemywania (HCl, NaHCO3, NaCl) pomiędzy zespołami w celu zapewnienia powtarzalnej czystości produktu.
- Może być wymagana adaptacja metody dla substratów zawadnianych sterycznie lub wrażliwych, w zależności od czasu reakcji i liczby równoważników.
- Ograniczenie praktyczne: Czas reakcji może być zmienny (np. 24 godziny dla alkoholi wtórnych), co wymaga monitorowania stopnia ukończenia procesu za pomocą TLC.
Najczęściej zadawane pytania dotyczące biofarmacji
Chapters in this video
0:04
Title
0:51
Carbodiimide Coupling Reaction for Primary Alcohols and Extraction Workup
2:17
Washing Procedure
3:28
Carbodiimide Coupling Reaction for Secondary and Electron-deficient Alcohols
4:12
Carbodiimide Coupling Reaction for Long-Chain or Hydrophobic Carboxylic Acids
4:54
Results: Characterization of Esters Formed from the Greener Steglich Esterification
6:32
Conclusion
![Synteza [Sn10(Si(SiMe3)3)4]2- przy użyciu metastabilnego roztworu halogenku Sn(I) zsyntetyzowanego techniką kondensacji](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcloudfront.jove.com%2FCDNSource%2Fteasers%2F54498.jpg%3Fv%3D2026-08-11T08%253A27%253A18.406Z&w=384&q=75)
