Simulação de Campo Elétrico Específica para Paciente em Eletroquimioterapia para Metastase Espinhal

Resumo

Este protocolo descreve um fluxo de trabalho completo e reprodutível para simulação e validação específica do campo elétrico do paciente (ECT) para metástase espinhal. O fluxo de trabalho integra imagens multimodais, segmentação semiautomática e manual, modelagem de condutividade tecidual, simulação linear de campo elétrico por elementos finitos e validação experimental por meio de análise de sobreposição de necrose baseada em ressonância magnética pós-procedimento.

Resumo

A eletroquimioterapia (TEC) combina a administração de agentes citotóxicos com pulsos elétricos de alta voltagem que permeabilizam transitoriamente as membranas celulares tumorais e aumentam a absorção intracelular de fármacos. Essa técnica minimamente invasiva e não térmica é particularmente adequada para tumores localizados próximos a estruturas críticas, onde cirurgia, radioterapia ou ablação térmica percutânea podem ser limitadas. Na coluna, a TEC pode proporcionar alívio da dor, descompressão neural e controle local do tumor, preservando as estruturas neurais. No entanto, sua implementação continua desafiadora devido à anatomia vertebral complexa, compreensão limitada da distribuição do campo elétrico, ausência de ferramentas dedicadas de planejamento e risco de lesão neural. Este protocolo descreve um fluxo de trabalho reproduzível para simulação específica de campo elétrico para pacientes em ECT espinhal. Imagens multimodais que combinam tomografia computarizada e ressonância magnética permitem a reconstrução da anatomia tumoral, vertebral, neural e de tecidos moles usando segmentações semiautomáticas e manuais realizadas dentro da plataforma 3D Slicer de código aberto. As condutivas dos tecidos são atribuídas de acordo com o banco de dados IT'IS, e simulações lineares de elementos finitos (condutividade constante) são realizadas com AI4DEEP, um módulo dedicado ao Slicer 3D, para calcular mapas de campo elétrico 3D em múltiplos limiares de isodose. A ressonância magnética de acompanhamento com contraste é usada para validação por meio de coeficientes de similaridade de Dice, comparando volumes simulados de campos isoelétricos com áreas tumorais necróticas pós-ECT. A comparação qualitativa de mapas simulados de campos elétricos, ressonância magnética de acompanhamento e desfechos clínicos foi realizada por radiologistas intervencionistas especialistas para avaliar a capacidade do software de prever regiões subtratadas e sobretratadas. Nove procedimentos de ECT foram processados para avaliar o fluxo de trabalho. A maior concordância entre campo elétrico simulado e necrose pós-ECT foi observada na faixa de 160–200 V/cm nesse contexto clínico e numérico específico. O fluxo de trabalho também identificou regiões de tratamento insuficiente ou excessivo, consistentes com acompanhamento clínico e de imagem. O fluxo de trabalho descrito estabelece as bases para o planejamento de ECT reprodutível, apoiando a colocação otimizada de eletrodos e ajuste de parâmetros para melhorar a segurança e a eficácia em procedimentos complexos de ECT na espinha.

Introdução

A epidurite metastática espinhal é frequente porque a coluna é o local predominante de metástases esqueléticas, representando até 50% de todas as localizações^{ósseas 1,2}. A apresentação clínica normalmente inclui dor intensa com marcante comprometimento da qualidade de vida, seguida de déficits neurológicos progressivos que podem terminar em paraplegia ou tetraplegia, dependendo do nível de^{envolvimento 3,4}. A radioterapia é o padrão de cuidado para compressão epidural metastática da medula espinhal, enquanto a cirurgia descompressiva e estabilizadora beneficia pacientes selecionados com desempenho adequado e sobrevivência esperada ^5,6. A radioterapia ablativa estereotáxica pode melhorar o controle local em casos selecionados, mas é limitada pela tolerância da medula espinhal e pela complexidade^{do planejamento 7}. A recorrência ou progressão local após a radioterapia é frequente, e a reirradiação é limitada por restrições de dose cumulativa, frequentemente resultando em becos sem saída terapêuticos para pacientes com dor persistente ou comprometimento neurológico^{progressivo 6,7}. Nesse contexto, é necessária uma técnica local não térmica capaz de alcançar alívio da dor, descompressão e controle tumoral próximo a estruturas neurais críticas.

A eletroquimioterapia (TEC) combina a administração de agentes citotóxicos, mais comumente a bleomicina, com pulsos elétricos curtos de alta voltagem que aumentam transitoriamente a permeabilidade da membrana plasmática e aumentam a absorção intracelular^{de fármacos 8,9}. A TEC é minimamente invasiva, não térmica e relativamente seletiva para tumores, e tem apresentado resultados encorajadores para tumores cutâneos, subcutâneos e profundos localizados próximos a estruturas^{críticas 10,11}. Uma série clínica recente relatou uma taxa de resposta objetiva para ressonância magnética de 77% em 1 mês e 66,5% em 3 meses após ECT espinhal percutâneo para compressão epidural da medula espinhal resistente à radioterapia. A dor também diminuiu significativamente, com a mediana da Escala de Avaliação Numérica diminuindo de 7 no início para 1 em 1 mês. Déficits neurológicos irreversíveis ainda ocorreram em um subconjunto de^{pacientes 12}. Esses eventos destacam o papel central da distribuição do campo elétrico: pequenas mudanças na geometria dos eletrodos ou nas propriedades dos tecidos podem alterar significativamente o volume tratado, expondo os pacientes tanto ao subtratamento quanto ao^{excesso de tratamento 13,14}. Estudos numéricos sugerem que a modelagem específica para cada paciente pode otimizar a colocação de eletrodos e melhorar a cobertura de tumores vertebrais, limitando a exposição de estruturas^{neurais 15,16}.

Vários marcos de planejamento de pesquisa foram propostos para terapias de eletroporação, mas a implementação clínica rotineira continua limitada pelos requisitos de malha/parâmetros e pelo tempo de^computação 17,18,19,20,21. Trabalhos recentes de Sutter e Poignard apoiam um fluxo de trabalho de simulação peri-procedural, orientado por imagens, compatível com restrições clínicas e mostram que a cobertura incompleta de isodose em campo elétrico correlaciona-se com a falha local após^{IRE 22,23}. Esse protocolo se baseia na mesma estrutura de simulação.

O objetivo deste artigo é, portanto, fornecer um fluxo de trabalho reproduzível e específico para cada paciente para modelagem e validação de campo elétrico em ECT espinhal, baseado em conjuntos de dados reais de imagem clínica e configurações de eletrodos entregues. Em sua forma atual, esse fluxo de trabalho é mais adequado para planejamento pré-procedimental para otimizar o posicionamento dos eletrodos, já que os tempos de segmentação e preparação do modelo continuam sendo uma limitação para ajustes intra-procedimentais rotineiros. Ele se destina a ser uma estrutura metodológica, e não um estudo de eficácia orientado por hipóteses, e é projetado para equipes de oncologia intervencionista e coluna que já realizam ou planejam a TEC guiada por tomografia computadorizada percutânea em metástases epidurais e outros contextos anatomicamente complexos.

Protocolo

Este estudo retrospectivo foi conduzido de acordo com o comitê de ética institucional (IRB 2025-566) e esteve em conformidade com as regulamentações nacionais aplicáveis. Todos os dados de imagem foram anonimizados antes da análise, e a exigência de consentimento informado foi dispensada devido ao desenho retrospectivo e ao uso dos dados desidentificados. O equipamento e o software utilizados estão listados na Tabela de Materiais.

1. Importação de dados e preparação de cenas

1. Importe todas as séries DICOM anonimizadas para o 3D Slicer (disponível no https://download.slicer.org/) e atribua nomes explícitos a cada volume: "MRIp" (ressonância magnética pré-procedimental), "CTi" (CT inicial de planejamento intra-procedimental), "CTa" (tomografia intra-procedimental com agulhas no lugar) e "MRIs" (ressonância magnética pós-procedimental).
2. Defina "CTi" como volume de referência para todas as segmentações e registros subsequentes.
3. Crie um novo nó de segmentação no 3D Slicer e vincule-o ao "CTi" como o "volume de origem".
4. Salve a cena do Slicer como um arquivo de projeto de referência para permitir a recuperação e modificações futuras.
   NOTA: A padronização do tamanho voxel não é necessária e pode ser omitida se a resolução nativa da imagem for adequada.

2. Segmentação anatômica na TC inicial (CTi)

1. Abra o módulo Editor de Segmentos e crie um segmento chamado "Osso cortical". Use a ferramenta "Limiar" no "CTi" para isolar ossos corticais de alta densidade, depois refine o segmento manualmente usando tesouras ou ferramentas de tinta , se necessário.
2. Crie um segmento chamado "Fat". Use a ferramenta Limiar para selecionar gordura de baixa densidade, por exemplo, no espaço perrenal ou subcutâneo.
3. Crie um segmento chamado "Disco intervertebral". Use a ferramenta 3D Paint em vistas axial, sagital e coronal, e verifique Paint fora dos segmentos existentes, garantindo que a pintura seja restrita a voxels vazios para evitar sobrescrever segmentos existentes.
4. Crie um segmento chamado "Osso canceloso" para osso canceloso vertebral. Use a ferramenta 3D Paint para preencher os compartimentos internos trabeculares e verifique Paint fora dos segmentos existentes , conforme descrito acima.
5. Crie um segmento chamado "Medula espinhal". Use a ferramenta de pintura 3D para contornar manualmente o cabo em fatias axiais de cima para abaixo dos níveis tratados.
6. Crie um segmento chamado "Líquido cefalorraquidiano". Use a ferramenta de pintura 3D para preencher o espaço do líquido cefalorraquidiano ao redor da medula espinhal dentro do saco tecal, também verificando a pintura fora dos segmentos existentes.
7. Crie segmentos adicionais para cimento, bobinas ou pulmões, se estiverem presentes. Use a ferramenta Limiar para identificar cimento ou bobinas hiperdensas e parênquima pulmonar hipodenso, seguida de correção manual conforme necessário.
8. Salve a cena atualizada do Slicer.
   NOTA: Voxels de fundo não explicitamente atribuídos a um segmento são posteriormente tratados como tecido "semelhante a músculos" em AI4DEEP (condutividade padrão).

3. Fusão de ressonância magnética e segmentação tumoral

1. Importe o volume pré-procedural de ressonância magnética "MRIp" para a cena do Slicer.
2. Use o módulo Transforms para realizar um registro rígido de "MRIp" em "CTi", usando marcos ósseos vertebrais no nível tratado. O registro é guiado por quatro pontos pré-definidos: a ponta do processo espinhoso e a ponta de um processo transversal no plano axial, e a ponta do processo espinhoso e a margem cortical anterior do corpo vertebral no plano sagital. Como o córtex vertebral posterior é frequentemente alterado por doenças líticas, ele não deve ser usado como ponto de referência principal.
3. Aplique a transformada à "MRIp" e avalie visualmente a co-inscrição nos planos axial e sagital. O erro de registro de alvo (TRE) é definido como a distância média no plano, em milímetros, entre os marcos correspondentes de CT e RM nos pontos de referência axial e sagital predefinidos. Aceite o registro apenas se o alinhamento visual e o TRE forem menores que 2,5 mm; caso contrário, repita o registro.
4. Crie um novo segmento chamado "Tumor" e use a ferramenta Paint na "MRIp" (ou na "CTi" quando a epidurite já está bem vista) para delimitar manualmente o envolvimento epidural e tumoral vertebral no começo.
5. Aplique suavização opcional ao segmento "Tumor" para obter um volume 3D coerente sem intervalos.
6. Salve a cena atualizada do Slicer.
   NOTA: Pode-se pausar o protocolo aqui e retomar a partir dessa etapa.

4. TC com fusão por agulha e definição de eletrodos em AI4DEEP

1. Importar a tomografia computarizada intraprocedimental com agulhas, "CTa", para o 3D Slicer.
2. Use o módulo Transforms para realizar um registro rígido de "CTa" em "CTi" usando os mesmos marcos ósseos vertebrais mencionados acima.
   NOTA: Neste fluxo de trabalho, "CTi" e "CTa" são adquiridas sob anestesia geral sem mobilização do paciente entre a varredura inicial e a colocação do eletrodo, de modo que o alinhamento CT-to-CT geralmente já está próximo do ideal e não requer ajuste manual. Portanto, o TRE não é aplicável. Com as configurações de janela óssea, os artefatos metálicos gerados pelos eletrodos não dificultam a visualização dos marcos vertebrais usados para o registro.
3. Inicie o módulo AI4DEEP e crie uma agulha virtual para cada eletrodo, começando pela ponta ativa.
4. Verifique nas visões axial, coronal e sagital que cada "Electrode_n" corresponde com precisão com uma única ponta física ativa.
   NOTA: A qualidade da estrutura anatômica geral e da segmentação dos eletrodos, bem como a correspondência com os eletrodos físicos, é validada externamente por um radiologista intervencionista especialista que não esteve envolvido no processo de segmentação. Se considerada insatisfatória, a segmentação é revisada de acordo.
5. Salve a cena atualizada contendo estruturas anatômicas, segmentação tumoral e geometria dos eletrodos.
   NOTA: O comprimento exato da ponta ativa é especificado mais tarde em AI4DEEP durante a configuração do parâmetro ECT e não precisa ser codificado nesta etapa.

5. Atribuição de condutividade em AI4DEEP

1. Na interface AI4DEEP, atribua cada segmento anatômico a uma classe de tecido correspondente com condutividade elétrica predefinida (por exemplo: tumor, osso cortical, osso canceloso, líquido cefalorraquidiano, gordura epidural, disco intervertebral, medula espinhal, cimento, pulmão), conforme mostrado na Tabela 1.
2. Defina o tecido de fundo padrão para condutividade "muscular", de modo que todos os voxels não segmentados sejam tratados como músculo.
3. Confirme no painel resumo AI4DEEP que cada segmento está mapeado para o tipo de tecido esperado e a condutividade, e então salve a configuração.
   NOTA: Os valores de condutividade são derivados do banco de dados IT'IS e usados como condutividades fixas (lineares) para todas as simulações²⁴.

6. Pulso e características da agulha

1. Em AI4DEEP, especifique o comprimento da ponta ativa para cada eletrodo (por exemplo, 20 mm, 30 mm ou 40 mm) de acordo com o procedimento clínico. O diâmetro do eletrodo era de 1,8 mm.
2. Entra a amplitude do campo elétrico aplicada clinicamente em V/cm (por exemplo, 500 V/cm, 600 V/cm ou 1000 V/cm).
3. Defina os pares de eletrodos que foram ativados durante o tratamento.
4. Seja AI4DEEP calcule a tensão aplicada para cada par de eletrodos com base na distância entre eletrodos, garantindo que a relação tensão-distância solicitada em V/cm seja respeitada.
5. Defina o número de pulsos (8) e a duração do pulso (100 μs) de acordo com o protocolo clínico.
6. Salve a configuração AI4DEEP.
   NOTA: A tensão é inserida como uma relação tensão-distância em V/cm; AI4DEEP converte automaticamente esse valor em uma tensão absoluta para cada par de eletrodos.

7. Simulação de campo elétrico

1. Em AI4DEEP, inicie o cálculo do campo eletrostático usando a anatomia, condutividades e parâmetros de eletrodo configurados.
2. Permitir que o software gere automaticamente a configuração geométrica e resolva o potencial eletrostático linear usando métodos de diferenças finitas de alta ordem não ajustadas na imagem^{médica 25}.
   NOTA: Em uma estação de trabalho típica (por exemplo, Windows 11, 16 GB de RAM), o processamento leva aproximadamente 5 minutos por caso.
3. Salve a saída da simulação e a cena atualizada do Slicer.
   NOTA: Pode-se pausar o protocolo aqui após a simulação e retomar posteriormente para análise e validação de isodose.

8. Visualização de isodose e cobertura tumoral

1. Em AI4DEEP, selecione a opção de gerar isosuperfícies de campo elétrico (volumes isodose) a partir do campo simulado.
2. Selecione uma faixa de limiares de isodose (por exemplo, 50 V/cm, 100 V/cm, 120 V/cm, 140 V/cm, 160 V/cm, 180 V/cm, 200 V/cm, 220 V/cm, 240 V/cm, 260 V/cm, 300 V/cm, 400 V/cm, 500 e 600 V/cm) e gere os correspondentes mapas de isodose 3D.
3. Exiba mapas isodose individuais em visualização 3D para observar a distribuição espacial do campo, normalmente variando do amarelo pálido em amplitudes de campo baixas até vermelho em amplitudes de campo altas, como mostrado na Figura 1.
4. Para cada isodose, registre a porcentagem dos valores de cobertura tumoral calculada automaticamente por AI4DEEP com base na sobreposição entre o volume de isodose e a segmentação "Tumor".
5. Salve todos os segmentos ou modelos de isodose e os valores de cobertura tumoral para análises subsequentes.

9. Seleção pós-procedimento de ressonância magnética, importação e segmentação de necrose

1. As ressonâncias magnéticas de acompanhamento foram realizadas 6 semanas após a ECT e a cada 2 meses depois disso. A ressonância magnética que mostrou o maior volume necrótico ou a melhor resposta radiológica foi selecionada para segmentação. Essa escolha foi feita para levar em conta o tempo heterogêneo e atrasado até a resposta após a TEC, que pode variar conforme a histologia tumoral e a taxa de proliferação.
2. Importe a sequência axial T1 suprimida com gordura com contraste pós-tratamento, centrada nos níveis tratados de "ressonâncias magnéticas" para o 3D Slicer.
3. Realize o registro rígido de "MRIs" em "CTi" usando os mesmos marcos vertebrais pré-definidos que os usados para o registro pré-procedimental de RMI e aplique a transformação. A precisão do registro é documentada calculando o TRE a partir desses mesmos pontos de referência com o mesmo limiar de ≤2,5 mm.
4. Crie um novo segmento chamado "Necrose tumoral" e delinee manualmente a porção necrótica não potencializadora do tumor na ressonância magnética pós-ECT, fatia por fatia.
5. Quando múltiplas ressonâncias magnéticas de acompanhamento estiverem disponíveis, selecione o exame que demonstre o maior volume necrótico ou melhor resposta radiológica e use esse conjunto de dados para segmentação.
6. Aplique suavização opcional à "necrose tumoral" para obter um volume coerente e concontínuo.
7. Em casos de resposta radiológica completa após a TEC, o segmento "Tumor" pré-tratamento pode ser duplicado e renomeado para "Necrose tumoral" para reduzir o tempo de segmentação manual. No 3D Slicer, use o módulo Segmentações , selecione "Copiar/mover segmentos", duplique o segmento "Tumor" dentro do mesmo nó de segmentação, renomeie-o como "Necrose tumoral" e confirme visualmente sua adequação na ressonância magnética pós-ECT.
8. Realize validação externa da segmentação da necrose por um radiologista intervencionista que não esteja envolvido na segmentação.
9. Salve a cena do Slicer com o segmento de necrose.
   NOTA: Pode-se pausar o protocolo aqui e retomar posteriormente para comparação quantitativa.

10. Comparação quantitativa entre campo simulado e necrose (análise de dados)

1. Abra o módulo de Comparação de Segmentos no 3D Slicer.
2. Selecione necrose tumoral como segmento de referência e um volume isodose (por exemplo, a isodose de 200 V/cm) como segmento de comparação.
3. Calcule o coeficiente de similaridade de Dice entre "necrose tumoral" e o volume isodose selecionado e registre o valor. Todos os coeficientes de similaridade de dados foram calculados em volumes completos de segmentos 3D, em vez de fatia por fatia (2D).
4. Repita a análise em todos os níveis de isodose relevantes de interesse para obter coeficientes de dados em toda a faixa de limiares.
5. Identifique a isodose que gera o maior coeficiente de dados ("Melhor Iso") e o valor máximo correspondente ("Melhores Dados").
6. Exporte os coeficientes dos dados, o melhor ISO, os melhores dados e os valores de cobertura tumoral para uma planilha ou software estatístico para análise adicional.
7. Salve a cena final do Slicer e todos os resultados quantitativos exportados.

Resultados

O fluxo de trabalho foi aplicado com sucesso a nove procedimentos de eletroquimioterapia (ECT) realizados para epidurite metastática espinhal. Foi gerado um modelo preditivo de campo elétrico específico para cada paciente, confirmando que o protocolo completo é viável e reproduzível entre diferentes configurações anatômicas. O registro rígido entre CTi e MRIp, e entre CTi e RMs, foi alcançado em todos os casos, com TREs médias de 1,8 mm ± 0,6 mm e 1,9 mm ± 0,7 mm, respectivamente. Simulações lineares por elementos finitos produziram uma distribuição contínua de campo elétrico 3D para cada procedimento. Volumes isodose de 50–600 V/cm foram gerados com sucesso em todos os casos.

A comparação quantitativa entre volumes isodosis simulados e áreas necróticas pós-processuais foi realizada em oito casos analiçáveis; O caso 3 foi excluído porque o reposicionamento múltiplo de eletrodos impediu a comparação espacial confiável e a análise de dados. Os coeficientes de similaridade da Média de Dice mostraram uma relação em forma de sino entre a coorte (Figura 2). Os valores aumentaram progressivamente a partir de baixos limiares de campo elétrico, atingindo picos entre 160–200 V/cm (0,37–0,39) e depois diminuíram em limiares mais altos. A isodose de 200 V/cm apresentou o maior coeficiente médio de Dice (0,387), indicando que esse limiar mais se aproximava do volume efetivo tratado nesse contexto clínico. A análise de cobertura tumoral também mostrou um declínio gradual com limiares crescentes: 81,5% a 140 V/cm, 74,8% a 160 V/cm, 67,0% a 180 V/cm e 61,0% a 200 V/cm. Essas métricas quantitativas combinadas sugerem que o protocolo fornece previsões interpretáveis e significativas do volume de resposta pós-ECT. Curvas completas de dados por caso através dos limiares de isodose testadas são mostradas na Figura 3. Foi observada uma heterogeneidade marcada entre os casos, com valores do Best Dice variando de 0,0156 a 0,7684 e valores correspondentes do Best Iso variando de 100 a 500 V/cm entre os casos analisáveis. Para resumir a análise em nível de caso, o maior coeficiente de Dice para necrose, a isodose correspondente, a cobertura tumoral nesse limiar, a melhor resposta radiológica e os eventos adversos são relatados na Tabela 2.

Uma sobreposição representativa entre a necrose tumoral pós-tratamento e o volume isodose de 200 V/cm é mostrada na Figura 4, ilustrando a comparação espacial usada para análise de Dice e o tipo de validação baseada em imagem fornecida pelo fluxo de trabalho.

Casos clínicos representativos ilustram tanto resultados bem-sucedidos quanto subótimos. Em um paciente com epidurite L3, a primeira sessão de ECT resultou em <5% de necrose e nenhuma melhora clínica. A simulação demonstrou retrospectivamente cobertura tumoral inadequada no limiar de 200 V/cm, com um ≈ Best Dice de 0,10. Um segundo procedimento com colocação revisada de eletrodos alcançou >90% de cobertura tumoral simulada a 200 V/cm e um coeficiente de Dice marcadamente maior, correspondendo a resposta radiológica e clínica completa. Este exemplo é mostrado na Figura 5 e ilustra como o método pode identificar regiões subtratadas e orientar a configuração ótima dos eletrodos.

Em contraste, um paciente com epidurite L5–S1 apresentou extensão simulada da isodose de 300 V/cm para o forame S1 direito, consistente com radiculopatia pós-operatória e evidência de dano no S1 direito na ressonância magnética. A raiz contralateral permaneceu fora da região de campo elevado. Este caso demonstra a capacidade do protocolo de detectar potencial tratamento excessivo e de correlacionar exposição em alto campo com complicações neurológicas observadas (Figura 6).

No geral, esses resultados confirmam que o fluxo de trabalho fornece previsões estáveis de campo elétrico, pode identificar tanto exposição insuficiente quanto excessiva ao campo, e está bem alinhado com os resultados clínicos e de imagem. Isso reforça sua potencial relevância para planejamento de tratamento, otimização da colocação de eletrodos e tomada de decisões intraoperatórias na ECT espinhal.

Figura 1: Simulação de campo elétrico usando o módulo AI4DEEP no 3D Slicer. A modelagem numérica de campo foi realizada a partir de entradas procedimentais (geometria do eletrodo, comprimento ativo, tensão aplicada) e condutividades de tecidos obtidas do banco de dados IT'IS. Mapas isodose codificados por cores, variando de 50–600 V/cm, são sobrepostos a imagens de tomografia computorizada intraprocedimental nos planos coronal (A) e axial (B), permitindo a avaliação visual da cobertura tumoral prevista e da exposição de estruturas neurais adjacentes. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 2: Métricas médias entre limiares simulados de campo elétrico. A cobertura tumoral (curva azul) diminui à medida que o limiar do campo aumenta. Os coeficientes dos dados seguem uma distribuição em forma de sino, atingindo o pico de aproximadamente 160–200 V/cm para necrose (≈0,38). Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 3: Distribuição per caso dos coeficientes de similaridade de Dice entre volumes isodose simulados e necrose tumoral pós-tratamento. Coeficientes de similaridade de DICE foram calculados em volumes 3D completos entre necrose tumoral segmentada pós-tratamento e cada volume isodose simulado do campo elétrico de 50–600 V/cm. Linhas finas e coloridas representam casos individuais, e a linha vermelha grossa representa a média da coorte. Apesar da variabilidade significativa entre casos, a curva média mostrou uma distribuição em forma de sino, com concordância máxima em torno de 160–200 V/cm. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 4: Exemplo representativo de segmentação de necrose pós-tratamento sobreposta ao volume isodose simulado selecionado. (A) TC axial intra-procedimental com eletrodos no local (CTa), usada para segmentar a posição dos eletrodos e definir a geometria do tratamento. (B) Ressonância magnética axial de acompanhamento com melhor resposta (RM) após registro rígido com tomografia intraprocedimental inicial (CTi). (C) Segmentação manual da área necrótica pós-tratamento em ressonâncias magnéticas (verde). (D) Sobreposição 3D direta da segmentação de necrose e do volume isodose simulado selecionado de 200 V/cm (amarelo). Para este paciente, a semelhança de Dice a 200 V/cm foi de 0,28. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 5: Simulação do campo elétrico consistente com resposta antitumoral. Um paciente de 59 anos com epidurite L3 de colangiocarcinoma passou por um procedimento inicial que falhou (A,B) e foi tratado um mês depois usando uma configuração alternativa de agulhas (C,D), levando a uma resposta completa. (A) Vista 3D coronal oblíqua da colocação da agulha durante o primeiro procedimento. (B) Mapa do campo elétrico (isodose de 200 V/cm) mostrando cobertura tumoral insuficiente. (C) Visão oblíqua sagital 3D da colocação da agulha durante o retratamento. (D) Mapa do campo elétrico (isodose de 200 V/cm) mostrando cobertura tumoral superior a 90%. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 6: Simulação de campo elétrico consistente com danos neurais observados. Homem de 67 anos com carcinoma de células renais de células claras e doença epidural L5–S1. (A) Simulação de campo elétrico mostrando as isodoses de 200 V/cm e 300 V/cm em amarelo e marrom, respectivamente. A raiz nervosa S1 direita (seta) está incluída no campo simulado, provavelmente devido à ruptura cortical e proximidade dos eletrodos, enquanto a raiz nervosa esquerda é poupada. (B) Ressonância magnética pós-tratamento confirmando o envolvimento da raiz nervosa S1 direita (flecha), em concordância com dor radicular do lado direito pós-procedimental e déficit sensorial. O lado esquerdo permaneceu normal nas imagens e clinicamente assintomático. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Tabela 1: Valores de condutividade elétrica usados para simulação de campo. Cada estrutura anatômica recebeu seu correspondente valor de condutividade IT'IS (S/m) e um código de cores visual para segmentação e modelagem. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta tabela 1.

Caso	Melhores dados para necrose	Melhor isodose (V/cm)	Cobertura tumoral no melhor dos casos isodose (%)	Melhor resposta (0 = doença ou progressão estável, 1 = resposta parcial, 2 = resposta completa)	Evento adverso	Tipo de evento adverso
1	0.62	120	60	2	0
2	0.77	160	86	1	1	Dor radicular esquerda L4-L5
3	N/A	N/A	N/A	2	0
4	0.17	500	27	1	0
5	0.32	300	48	1	1	Dor no radículo C8 direito
6	0.02	100	91	1	0
7	0.15	160	85	2	0
8	0.64	260	83	1	0
9	0.66	220	64	2	1	L5-S1 direita Dor radicular, hipoestesia e propriocepção prejudicada

Tabela 2: Resultados quantitativos por caso. O melhor Dice para necrose corresponde ao maior coeficiente de similaridade de Dice obtido em todos os volumes de isodose testados quando comparado com necrose tumoral pós-tratamento. A melhor isodose corresponde à isodose associada ao maior valor de Dice. Cobertura tumoral na melhor isodose, melhor resposta clínico-radiológica e eventos adversos relacionados ao procedimento também são relatados.

Discussão

Esse protocolo fornece um fluxo de trabalho reproduzível para simulação específica de campo elétrico para pacientes na ECT espinhal. Diversos passos metodológicos são críticos para obter previsões precisas e clinicamente interpretáveis. A segmentação tumoral precisa é essencial, pois a doença epidural é frequentemente mal visualizada em tomografias computorizadas intraprocedimentais sem contraste. A fusão de ressonância magnética pré-procedimental e pós-procedimental é, portanto, fundamental para a delimitação precisa do envolvimento epidural e vertebral. Na prática, a fusão de imagens pode depender do registro rígido manual com controle visual e medição de erro de registro de alvo (TRE), ou de abordagens dedicadas de registro multimodal deformável quando um alinhamento mais avançado é necessário, como o ajuste de campo^{de visão baseado em patches 26}. O registro preciso dos pares de ativação de eletrodos e da amplitude do campo elétrico aplicado em V/cm é igualmente crítico, pois qualquer descompasso entre parâmetros procedimentais e o modelo afeta diretamente a distribuição simulada do campo. O registro cuidadoso da tomografia intraprocedimental com agulhas na tomografia planejante, combinado com o ajuste manual dos segmentos de eletrodos da ponta ativa na reconstrução multiplanar, também é necessário para garantir que a geometria modelada reflita fielmente a configuração clínica.

Diversas considerações práticas surgiram durante a implementação do modelo. O fluxo de trabalho requer recursos computacionais suficientes, com pelo menos 16 GB e, preferencialmente, 32 GB de RAM para garantir simulações estáveis e rápidas. Artefatos metálicos em TC podem levar artificialmente à superestimação de serpentinas segmentadas, cimento ou embolia líquida ao usar ferramentas baseadas em limiar, tornando necessária correção manual para evitar distorção de estruturas condutivas. O processamento de segmentações muito grandes, como máscaras de gordura corporal inteira, pulmões ou músculos, pode sobrecarregar a memória, especialmente quando mais de dez condutividades teciduais são atribuídas. Nesses casos, restringir a segmentação à região anatômica de interesse melhora a estabilidade e reduz o tempo de computação. Esses elementos de solução de problemas são importantes para manter a reprodutibilidade entre estações de trabalho e centros.

Esse método tem várias limitações. A segmentação é predominantemente manual e foi realizada por um único operador neste estudo. Como resultado, o processo continua demorado, impede o uso intraprocedimental em sua forma atual e não permite a avaliação da reprodutibilidade entre operadores. O modelo baseia-se em valores lineares e estáticos de condutividade e não leva em conta as mudanças dinâmicas de condutividade ocorridas durante a eletroporação, que podem afetar a distribuição do campo espacial. A ausência de modelagem farmacocinética da bleomicina representa outra fonte de discrepância: a eletroporação eficaz não garante a disponibilidade do medicamento, e a necrose pode ser menor que o volume eletroporado simulado em tumores hipoperfundidos ou previamente irradiados. Imprecisões de registro entre tomografia computorizada e ressonância magnética também podem afetar as comparações tumor–isodose. Os coeficientes de DICE foram calculados em volumes 3D completos e permaneceram modestos em termos absolutos, o que é esperado na ECT espinhal, pois os eletrodos podem ser posicionados deliberadamente a certa distância do tumor epidural para limitar o risco de lesão neural. Nesse contexto, a principal informação está menos nos valores absolutos de Dice do que em sua distribuição entre limiares de isodose, que foi usada para identificar a faixa que melhor corresponde ao volume necrótico observado após a ECT.

Comparado com estudos numéricos existentes de eletroquimioterapia espinhal, que avaliaram principalmente configurações teóricas ou abordagens transpediculares em geometrias simplificadas, este protocolo oferece um fluxo de trabalho totalmente específico para cada paciente, baseado em conjuntos de dados reais de imagem e configurações clinicamente entregues^{de eletrodos 15,16}. A identificação da faixa de 160–200 V/cm como a mais concordante com a necrose pós-tratamento é consistente com a escala relativa observada na eletroporação irreversível usando o mesmo método numérico, onde uma isodose de 400 V/cm correlaciona-se com precisão com o controle tumoral^{local 22,23}. Embora os limiares variem entre as técnicas, a relação relativa entre a intensidade do campo e a resposta efetiva dos tecidos parece preservada, apoiando a relevância do planejamento baseado em simulação. No entanto, essa faixa deve ser considerada específica para o fluxo de trabalho atual e interpretada como um limiar empírico, em vez de um limiar mecanicista de ECT aplicável a outros modelos, estratégias de segmentação ou protocolos clínicos.

Esse método tem várias aplicações potenciais. Pode apoiar o planejamento pré-procedimental testando geometrias alternativas de eletrodos e avaliando a cobertura tumoral antes do tratamento. Com a futura automação da segmentação de CT/RM, o fluxo de trabalho poderia ser integrado à orientação intra-procedimental para refinar o posicionamento dos eletrodos. Incorporar estimativas baseadas em perfusão da distribuição de bleomicina, por exemplo, por meio de ressonância magnética pré-procedimental correlacionada à absorção local de medicamentos, poderia melhorar a previsão do volume eletroporado efetivo. A ressonância magnética pós-ECT precoce também pode ajudar a identificar a zona eletroporada imediata antes da remodelação secundária do tecido, conforme relatado na eletroporação^{irreversível 27}. Serão necessárias validações prospectivas e multicêntricas adicionais para refinar os limiares de campo, avaliar a reprodutibilidade entre operadores e definir margens de segurança ótimas. Espera-se uma curva de aprendizado curta, embora a precisão da segmentação melhore após os primeiros casos, e segmentações corrigidas possam ser reutilizadas como modelos.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
3D Slicer	3D Slicer (open-source)	N/A	Versão 5.6.2.
Módulo AI4DEEP (extensão 3D Slicer)	AI4DEEP	N/A	Módulo de simulação de campo elétrico usado dentro do 3D Slicer.
Cliniporator VITAE	IGEA	IG0012A	Gerador de pulsos usado para eletroquemioterapia
Suíte angiográfica híbrida angio-CT (Alphenix 4D CT + Aquilion ONE)	Canon Medical Systems	TSX-305A	Sistema de angiografia integrado (Alphenix) e scanner de TC (Aquilion ONE) em uma única sala; usado para imagem intraprocedimento de TC e orientação do procedimento.
Eletrodos de agulha reta "VGD"	IGEA	IG0E726	Comprimento ativo: 20 mm / 30 mm / 40 mm (selecione de acordo com o tamanho e a anatomia do alvo).
Workstation	Dell	N/A	Workstation Dell, intelVPro ISM, Windows 11 - 16 GB RAM; usado para processamento de imagens e simulações.