Artigo de investigação
Este estudo piloto compara o inserto vaginal de misoprostol e dinoprostone para indução de trabalho de parto em mulheres multiparos com colo do útero desfavorável. As taxas de parto vaginal em 24 horas foram comparáveis, enquanto o misoprostol mostrou menor uso de tocolíticos e menor taxa de líquido amniótico colorido com mecônio com segurança semelhante.
Comparar a eficácia e segurança dos comprimidos vaginais de misoprostol 25 μg versus o inserto de liberação controlada de dinoprostone para indução de parto em mulheres multiparos com colo do útero desfavorável. Este estudo piloto de coorte de um único centro incluiu uma coorte prospectiva de misoprostol (n = 23) e um controle histórico retrospectivo de dinoprostone (n = 26). As participantes foram mulheres multiparos a termo com gestações únicas, apresentação cefálica, pontuação Bishop < 6 e sem contraindicações para parto vaginal. Os desfechos primários foram a taxa de parto vaginal em 24 horas e o uso tocolítico determinado pelo clínico para taquissístole uterina. Os desfechos secundários incluíram taxa de cesariana, líquido amniótico colorido com mecônio, hemorragia pós-parto e desfechos neonatais. As taxas de parto vaginal em 24 horas foram semelhantes entre os grupos (82,6% vs 80,8%, p = 0,840). O grupo misoprostol teve uso tocolítico significativamente menor (8,7% vs 38,5%, p = 0,037) e menor incidência de líquido amniótico colorido com mecônio (4,3% vs 23,1%, p = 0,037). As taxas de cesarianas foram <5% em ambos os grupos (4,3% vs 3,8%, p = 1,000). Não foram observadas diferenças significativas em hemorragias pós-parto ou desfechos neonatais. Comprimidos vaginais de misoprostol 25 μg alcançaram taxas de parto vaginal comparáveis em 24 horas à dinoprostone, com redução no uso de tocolíticos nessa coorte piloto.
Indução do trabalho de parto no terceiro trimestre refere-se ao início das contrações uterinas antes do início espontâneo do trabalho de parto, por meio de intervenções farmacológicas ou outras para alcançar o parto. De acordo com estatísticas da Organização Mundial da Saúde (OMS), aproximadamente 20–25% das gestantes no mundo precisam de trabalho de parto induzido para completar oparto 1,2. Um determinante crítico para o sucesso da indução é o grau de maturidade cervical. Mais de 50% das gestantes que passam por indução apresentam colo do útero desfavorável, definido como pontuação Bishop abaixo de 6, exigindo intervenções para promover a maturaçãocervical 3. Internacionalmente, as abordagens mais comumente utilizadas para o amadurecimento cervical incluem preparações vaginais de prostaglandinas (por exemplo, misoprostol, dinoprostone) e métodos mecânicos como cateteres com balão cervical e cateterde Foley 4,5. O balão de cateter de Foley é um método mecânico de maturação cervical amplamente utilizado, com perfil de segurança favorável, e já foi comparado com a dinoprostone em vários estudosclínicos6.
Após a implementação das políticas de dois e três filhos, as mulheres multiparas agora representam aproximadamente 53,9% das gestações naChina. Essa população frequentemente apresenta riscos obstétricos mais altos, incluindo maior prevalência de comorbidades e traumas de parto prévio. Embora a diretriz chinesa de 2024 sobre maturação cervical e indução do parto endosse comprimidos vaginais de misoprostol de 25 μg, ela apenas aconselha que 'cautela seja exercida antes da administração' em mulheres multiparas e não fornece recomendações específicas e adaptadas à paridade. Essa lacuna ressalta a necessidade de evidências focadas em mulheres multiparas no contexto chinês.
As prostaglandinas facilitam o trabalho de parto por meio de mecanismos duplos. Primeiro, a degradação das fibras de colágeno e o amolecimento cervical foram alcançados estimulando o tecido conjuntivo cervical para liberar colagênase e elastase. Segundo, as contrações uterinas foram induzidas pelo aumento da atividade da miosina da cadeia leve quinase por meio do aumento das concentrações intracelulares de cálcio livre nos miócitosuterinos 8. O misoprostol é um análogo sintético da prostaglandina E1 (PGE1), enquanto a dinoprostone é uma prostaglandina E2 (PGE2) que ocorre naturalmente. Uma revisão sistemática recente da Cochrane, que incluiu 39 ensaios clínicos randomizados envolvendo mais de 8.000 participantes, não encontrou diferença significativa entre os dois agentes em termos de taxas de cesarianas (razão de chances OU] = 0,94; intervalo de confiança [IC]: 95%: 0,84–1,05) ou a incidência de taquisstole uterina (OR = 1,21; IC 95%: 0,91–1,60)9.
No entanto, estudos anteriores frequentemente falharam em estratificar os resultados por paridade, e na China, o misoprostol tem sido administrado rotineiramente intravaginalmente, subdividindo comprimidos orais de 200 μg para obter uma dose menor. Esse uso fora do acolchamento está associado a desafios na precisão da dose e a estabilidade comprometidado medicamento 10. Com a recente introdução de comprimidos vaginais de misoprostol de 25 μg produzidos localmente na China, uma formulação padronizada específica para obstetrícia agora está disponível. A aprovação de uma formulação em indicação não confere inerentemente eficácia ou segurança superior em comparação ao uso off-label apropriadamente dosado, e dados comparativos são necessários para confirmar as vantagens clínicas. Diretrizes internacionais líderes, incluindo as do Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas (ACOG), da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia e da Lista Modelo de Medicamentos Essenciais da OMS, recomendam uma dose intravaginal de misoprostol de 25 μg como o regime preferido para indução de trabalho de partotemporária 11,12. A Diretriz de Maturação Cervical e Indução do Parto durante o Terceiro Trimestre da Gravidez (2024), emitida pela Associação Médica Chinesa, também endossa o uso de comprimidos vaginais de misoprostol de 25 μg. No entanto, para mulheres multiparos, a diretriz apenas afirma que 'deve ser tomada cautela antes da administração', sem fornecer recomendações clínicasespecíficas 5. Embora múltiplos ensaios randomizados e meta-análises tenham comparado misoprostol e dinoprostone para indução de trabalho de parto em populações obstétricas gerais, poucos estudos focaram especificamente em mulheres multiparas com colo do útero desfavorável, e os resultados estratificados por paridade raramente são relatados. Além disso, há escassez de dados reais sobre o recém-introduzido comprimido vaginal obstétrico específico de misoprostol de 25 μg em mulheres multiparas chinesas.
Assim, o estudo busca suprir essa lacuna fornecendo dados comparativos preliminares sobre eficácia e segurança nesse subgrupo pouco estudado, mas cada vez mais comum. Esses dados são piloto e geradores de hipóteses e visam informar avaliações futuras, maiores e randomizadas. O estudo tem como objetivo comparar a eficácia e segurança dos comprimidos vaginais de misoprostol de 25 μg versus supositórios vaginais de dinoprostone para maturação cervical em mulheres multiparápicas a termo com gestações unifamiliares e colo do útero desfavorável, fornecendo assim uma referência para a prática clínica.
Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.
Este estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e aprovado pelo comitê de ética do New Century Women's and Children's Hospital (Aprovação nº: 2024LLSC2106). Foi obtido consentimento informado por escrito de todos os participantes. Um fluxograma de estudo é apresentado na Figura 1. Todos os materiais, equipamentos e softwares utilizados neste estudo estão detalhados na Tabela de Materiais.
Declaração de novidade dos resultados do estudo
Este estudo piloto é o primeiro estudo clínico real focado em comprimidos vaginais de misoprostol de 25 μg produzidos localmente, especificamente para mulheres multiparas com colo do útero desfavorável na China. Ela preenche a lacuna de evidências das diretrizes, que apenas fornece uma advertência vaga para multiparas sem recomendações direcionadas. Verificou ainda que comprimidos vaginais padronizados de misoprostol de 25 μg alcançam uma taxa de parto vaginal comparável em 24 horas à dinoprostone, ao mesmo tempo em que reduzem significativamente a necessidade de tocólise e a incidência de líquido amniótico colorido com mecônico, fornecendo novas evidências clínicas de alto nível para uma estratégia individualizada de indução de parto na população multipara. Além disso, evita o risco de imprecisão na dose associado à divisão off-label dos comprimidos e fornece uma referência prática para a prática clínica obstétrica doméstica e para ensaios randomizados de grande escala subsequentes.
População estudada
Este foi um estudo piloto de coorte de centro único, incorporando dados prospectivos e retrospectivos. A coorte prospectiva incluiu 23 mulheres multiparos a termo com gestações únicas, indicações para indução do trabalho de parto e colo do útero desfavorável, que foram internadas no Departamento de Obstetrícia do Hospital Novo Século para Mulheres e Crianças de Pequim entre maio de 2024 e maio de 2025. Essas pacientes receberam comprimidos vaginais de misoprostol de 25 μg para maturação cervical e compunham o grupo experimental. O grupo controle foi selecionado retrospectivamente e incluiu 26 mulheres multiparos que haviam passado por indução de trabalho de parto usando supositórios vaginais de dinoprostone de liberação sustentada no mesmo hospital durante o período correspondente em 2023. Dentro de cada período, os pacientes que atenderam aos critérios de inclusão e exclusão foram incluídos consecutivamente. Não ocorreram mudanças significativas nos protocolos hospitalares entre 2023 e 2024–2025, conforme confirmado pelos registros institucionais. A decisão de não usar um grupo controle concorrente de dinoprostone foi motivada pela mudança na prática institucional após a introdução do comprimido vaginal de misoprostol de 25 μg e sua aprovação em diretrizes nacionais, o que tornou o uso rotineiro de dinoprostone incomum em pacientes comparáveis. Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética do hospital. Todos os participantes da coorte prospectiva de misoprostol forneceram consentimento informado por escrito após receberem informações detalhadas sobre os procedimentos médicos envolvidos na indução do parto. Para a coorte retrospectiva de dinoprostone, o comitê de ética concedeu uma isenção de consentimento informado porque o estudo envolvia análise anonimizada de prontuários médicos existentes e apresentava risco mínimo para os participantes. Todas as análises foram realizadas usando análise de casos completos devido ao desenho observacional da coorte e à ausência de dados chave ausentes.
Critérios de inclusão
As participantes eram elegíveis para inclusão se atendessem aos seguintes critérios: gravidez única com apresentação cefálica; mulheres multiparas com histórico de 1 a 2 partos anteriores; idade gestacional ≥37 semanas; indicação para indução de trabalho de parto sem início de trabalho espontâneo e pontuação Bishop <6; ausência de contraindicações para indução de trabalho de parto ou parto vaginal; e disponibilidade de dados clínicos completos. Com base na Diretriz de Maturação Cervical e Indução do Trabalho de Parto durante o Terceiro Trimestre da Gravidez (2024)5, as indicações para indução do trabalho de parto incluíram gravidez pós-termo (≥41 semanas), volume anormal de líquido amniótico (oligohydramnios ou polihidrânnios), movimento fetal anormal, diabetes mellitus gestacional, distúrbios hipertensivos na gravidez, restrição do crescimento fetal e colestase intra-hepática da gravidez.
Critérios de exclusão
Os critérios de exclusão incluíram morte fetal intrauterina, indução do trabalho de parto para anomalias letais fetais, comorbidades ou complicações maternas que impedissem o parto vaginal, histórico de cicatrizes uterinas ou laceração cervical, infecções do trato genital como vaginite, pontuação de Bishop ≥ 6, asma, glaucoma, uso de cateteres cervicais com balão (isolados ou em combinação) para maturação cervical e histórico de 3 ou mais partos anteriores.
Cálculo do tamanho da amostra
De acordo com literatura anterior, a taxa de parto vaginal em 24 horas com dinoprostone é de aproximadamente 75–85%13. Assumindo uma taxa comparável no grupo do misoprostol e empregando um desenho de não inferioridade com α unilateral de 0,05, β de 0,20 e margem de não-inferioridade de −15%, o tamanho mínimo de amostra exigido por grupo foi calculado como 20 usando PASS 15,0. Considerando uma taxa de desistência de 10%, pelo menos 22 participantes foram planejados para inclusão em cada grupo. A margem de não-inferioridade de −15% foi escolhida pragmaticamente, com base em relatos anteriores de 75–85%13, e no julgamento dos clínicos da instituição sobre a maior diferença clinicamente aceitável que ainda apoiaria o uso do misoprostol caso houvesse outras vantagens (por exemplo, custo e disponibilidade). Reconhece-se que essa margem não foi derivada de consenso formal e deve ser interpretada com cautela. O cálculo do tamanho da amostra foi baseado no principal critério final de eficácia (taxa de parto vaginal em 24 horas). Este estudo foi projetado como um estudo piloto com uma amostra pequena para gerar uma hipótese para futuras pesquisas em grande escala.
Grupo do misoprostol
Os participantes do grupo experimental receberam comprimidos vaginais de misoprostol de 25 μg para o amadurecimento cervical. O protocolo de administração seguiu as recomendações das diretrizes11 da ACOG e da "Diretriz de Maturação Cervical e Indução do Trabalho de Parto durante o Terceiro Trimestre da Gravidez (2024)"5. Antes da administração, foi confirmado o monitoramento reativo da frequência cardíaca fetal, a bexiga foi esvaziada e foi realizada a desinfecção perineal. Um comprimido de misoprostol de 25 μg foi então colocado no fórnix vaginal posterior. Com base na atividade uterina, doses repetidas de 25 μg eram permitidas a cada 6 horas, com no máximo 3 doses (dose total < 75 μg). Se o trabalho de parto espontâneo não ocorreu após 3 doses, em casos de ruptura prematura das membranas durante a administração, ou quando o escore de Bishop atingiu ≥ 6, o parto foi induzido com ocitocina intravenosa. Um intervalo mínimo de mais de 4 horas entre a dose final de misoprostol e a iniciação da ocitocina foi mantido.
Grupo Dinoprostone
Os participantes do grupo controle receberam supositórios vaginais de dinoprostone com liberação sustentada (detalhados na Tabela de Materiais). A administração foi realizada de acordo com a "Diretriz de Maturação Cervical e Indução do Trabalho de Parto durante o Terceiro Trimestre da Gravidez (2024)"5. Após a desinfecção perineal, o supositório era colocado profundamente no fórnix vaginal posterior e girado 90° até uma posição transversal. O supositório foi mantido por até 24 horas. Se o trabalho de parto espontâneo não tivesse começado após a remoção, ou se a ruptura prematura das membranas ocorreu durante o tratamento sem o início das contrações regulares, a indução do parto foi iniciada usando ocitocina intravenosa. Foi garantido um intervalo mínimo de 30 minutos entre a remoção do insert e a administração de ocitocina.
Protocolo de administração de ocitocina
A ocitocina foi administrada de acordo com as diretrizes11 do ACOG: a taxa inicial de infusão foi de 2 mU/min, com aumentos incrementais de 2 mU/min a cada 30 min, até um máximo de 20 mU/min. Se o trabalho de parto não começasse dentro de 12 horas após a infusão de ocitocina, a tentativa de indução era interrompida.
Manejo da taquissístole uterina
A taquisstole uterina foi definida como mais de 5 contrações em uma janela de 10 minutos, persistindo por mais de 20 minutos. Os procedimentos de manejo incluíram monitoramento imediato da frequência cardíaca fetal e exame vaginal. Na coorte prospectiva de misoprostol, os rastreamentos da atividade uterina foram revisados conforme protocolo para identificar taquisístole. No grupo retrospectivo da dinoprostone, os traços padronizados não foram arquivados de forma uniforme; portanto, a administração tocolítica registrada no prontuário é relatada como um desfecho clínico pragmático, e não como uma medição objetiva da frequência da taquisistole. Não houve registro sistemático eletrônico ou em papel da taquissístole uterina objetivamente definida (>5 contrações/10 minutos por >20 minutos) para todos os participantes em ambas as coortes. Portanto, a hiperestimulação uterina foi avaliada usando o proxy da necessidade clínica para administração tocolítica combinada com o cumprimento da definição de taquisístole. No grupo da dinoprostone, o supositório vaginal foi removido; No grupo do misoprostol, quaisquer fragmentos residuais de medicamentos foram removidos manualmente. Se a taquissístole persistisse, 2,5 g de sulfato de magnésio foram administrados como um empurrão intravenoso lento por mais de 10 minutos. Se necessário, foi adicionada nifedipina oral (10 mg) para suprimir ainda mais a atividade uterina. O momento da administração tocolítica não foi sistematicamente documentado na coorte retrospectiva, então a comparação entre grupos do momento de início da taquissístole não foi viável.
Medidas de resultado
Desfechos primários: taxa de parto vaginal dentro de 24 horas após a administração do medicamento e uso de tocóliticos uterinos (sulfato de magnésio e/ou nifedipino) como um proxy clínico pragmático para taquissístole uterina significativa. A taquisstole uterina foi definida como mais de 5 contrações em uma janela de 10 minutos, persistindo por mais de 20 minutos. Devido à documentação retrospectiva incompleta dessa definição estrita, o uso de tocolíticos foi selecionado como o indicador mais consistentemente disponível em ambas as coortes e é relatado como um desfecho clínico, em vez de uma medida direta de taquisístole.
Desfechos secundários: taxa de parto por cesariana, tempo desde a administração do medicamento até o início do trabalho de parto ativo (definido como dilatação cervical ≥3 cm com contrações uterinas regulares), tempo desde a administração até o parto, duração desde o início do trabalho de parto ativo até o parto, uso de tocolíticos uterinos (sulfato de magnésio e/ou nifedipina), uso de ocitocina, estimativa da perda de sangue pós-parto, incidência de líquido amniótico tingido com mecônio, e desfechos neonatais (incluindo peso ao nascer, parâmetros de gases sanguíneos da artéria umbilical, escores de Apgar e taxa de internação na unidade de terapia intensiva neonatal [UTI Neonatal]).
Avaliação da pontuação Bishop: A pontuação Bishop foi avaliada em 3 pontos de tempo: linha inicial, 6 horas após a administração e 12 horas após a administração.
Análise estatística
Todas as análises estatísticas foram realizadas usando o software SPSS 23.0 (detalhado na Tabela de Materiais). Para variáveis contínuas com distribuição normal, os dados são apresentados como média ± desvio padrão (x̄ ± s), e comparações entre grupos foram realizadas usando o teste t de amostras independentes. Para dados contínuos não distribuídos normalmente, os resultados são expressos como mediana (intervalo interquartil, IQR). Comparações foram feitas usando o teste Mann–Whitney U. Variáveis categóricas são apresentadas como frequências e porcentagens (n [%]), com comparações entre grupos realizadas usando o teste qui-quadrado (χ2) ou o teste exato de Fisher. Diferenças entre grupos são relatadas como diferenças de risco com IC de 95% para desfechos categóricos. Um modelo binário de regressão logística foi utilizado como análise exploratória para identificar fatores associados ao uso de tocóliticos uterinos, e ORs com IC 95% foram calculados. Um valor-p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.
Características básicas
Um total de 23 participantes foi inscrito prospectivamente no grupo misoprostol (experimental), e 26 participantes foram incluídos retrospectivamente no grupo com dinoprostone (controle). Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos na idade materna, gravidez, paridade, índice de massa corporal (IMC) pré-gestação, IMC pré-parto, intervalo desde o último parto, idade gestacional no momento do parto, peso ao nascer do recé...
Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.
Este estudo piloto é o primeiro a relatar dados do mundo real sobre o uso de comprimidos vaginais de misoprostol de 25 μg produzidos domesticamente em mulheres multiparas na China. Os resultados demonstram que a taxa de parto vaginal em 24 horas no grupo com misoprostol atingiu 82,6%, comparável à taxa de 80,8% observada no grupo com dinoprostone. Ambas as taxas superaram o padrão clinicamente esperado de 80%, indicando eficácia favorável. Mais importante ainda, a incidência de uso de to...
Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.
Os autores não apresentavam conflitos de interesse pessoal, financeiro, comercial ou acadêmico.
Não aplicável. Este estudo não recebeu nenhum financiamento.
Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Dinoprostone | Inserção vaginal de liberação controlada | 0,1 mg/inserção | Ferring Pharmaceuticals |
| Monitor de frequência cardíaca fetal | Dispositivo médico | Série CTG | Philips Healthcare |
| Misoprostol | Comprimido vaginal | 25 µg | Guangzhou Longsun Pharmaceutical Co., Ltd. |
| Nifedipina (Agente tocolítico) | Comprimido | 10 mg | Bayer Schering Pharma AG |
| Ocitocina | Injeção | 10 UI/ampola | Shanghai No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co., Ltd. |
| PASS | Software | Versão 15.0 | NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA |
| SPSS Statistics | Software | Versão 23.0 | IBM Corp., Armonk, NY, USA |
| Kit de exame vaginal estéril | Dispositivo médico | Uso único | Jiangsu Yuyue Medical Equipment & Supply Co., Ltd. |
Solicitar permissão para reutilizar o texto ou as figuras deste artigo JoVE
Solicitar permissão