Aplicação de lantanídeos elementares na ativação seletiva de Benzofulvenes de Trifluoromethylated, fornecendo acesso a vários Difluoroalkenes C-F
28 de julho de 2018
Este protocolo descreve a preparação de lantanídeos elementais sob atmosfera inerte e sua aplicação em um processo de ativação do C-F seletiva envolvendo trifluoromethylated benzofulvenes.
Este método pode fornecer novos insights sobre a química de redução de metais lantanídeos no campo da química orgânica, como demonstrado neste caso em reações de ativação CF. A principal vantagem desta técnica, que pode ser aplicada a todos os metais lantanídeos, é que ela fornece metais altamente reativos para uma ampla gama de reações orgânicas e organometálicas. Antes do procedimento, sintetize o benzofulveno trifluorometilado e o nitroalceno desejados.
No dia anterior à reação, destile pelo menos dois mililitros de tetrahidrofurano anidro e armazene-o sobre peneiras moleculares ativadas. Além disso, transfira para um porta-luvas cheio de nitrogênio ou argônio uma lima de metal, alicate, papel alumínio, um recipiente raso de polipropileno, um tubo de ensaio de cinco mililitros seco no forno e dois septos de borracha. Para começar, meça 65 milimoles do benzofulveno trifluorometilado e coloque-o em um tubo Schlenk de 50 mililitros seco em estufa, equipado com uma barra de agitação magnética seca em estufa.
Feche o tubo Schlenk com uma tampa de rosca de plástico revestida com PTFE. Prenda o tubo sobre um agitador magnético e conecte o braço lateral a uma linha Schlenk. Comece a mexer a cerca de 700 a 800 rpm e abra o tubo para aspirar.
Seque o benzofulveno sob vácuo por dez minutos e, em seguida, ventile o tubo com nitrogênio ou gás argônio. Repita o processo de secagem mais duas vezes, para um total de três vezes. Em seguida, encha o tubo com gás inerte e feche sua torneira.
Transfira o tubo para o porta-luvas cheio de gás inerte. Coloque um pedaço de papel alumínio na balança do porta-luvas, no lugar do papel de pesagem. Forre a placa de polipropileno com outro pedaço de papel alumínio para pegar limalhas de metal.
Em seguida, segure firmemente o grande pedaço de metal de disprósio com o alicate. Lixe a camada externa e inativa do metal, sobre a placa revestida com papel alumínio, tomando cuidado para evitar o contato entre a lima e o alicate, para minimizar a contaminação do metal. Em seguida, meça 82 miligramas de metal disprósio recém-arquivado.
Coloque o metal no tubo de Schlenk e tampe o tubo com um septo de borracha. Depois disso, meça 200 miligramas de cloreto de alumínio anidro em um tubo de ensaio e tampe o tubo com o segundo septo de borracha. Remova o tubo Schlenk e o tubo de ensaio do porta-luvas quando estiver pronto para iniciar a ativação CF.
Prenda o tubo Schlenk sobre um agitador magnético e conecte-o à linha Schlenk. Execute três ciclos de secagem da mistura sob vácuo por dez minutos e reabasteça o tubo com gás inerte. Em seguida, coloque o tubo de Schlenk sob um fluxo de pressão positiva de gás inerte e comece a mexer a mistura seca.
Prenda o tubo de ensaio de cloreto de alumínio no capô e conecte o tubo de ensaio a um fluxo positivo de gás inerte por meio de uma agulha através do septo. Em seguida, adicione 10-12 miligramas de iodo ao tubo de Schlenk, sob um fluxo positivo de gás inerte. Em seguida, purgue uma seringa de plástico seca de dois mililitros, equipada com uma agulha hipodérmica de calibre 21 e 120 milímetros, enchendo a seringa com gás inerte e expelindo-a três vezes.
Retire 1,5 mililitros do THF seco e recém-destilado para a seringa purgada. Adicione 5 mililitros de THF ao tubo de Schlenk, para obter uma solução marrom profunda. Adicione o mililitro restante de THF gota a gota ao cloreto de alumínio.
Se necessário, gire suavemente o tubo para dissolver o cloreto de alumínio. Em seguida, coloque a solução de cloreto de alumínio ainda quente e amarelada na seringa e adicione-a à mistura de reação no tubo de Schlenk. Continue mexendo a mistura de reação até que o benzofulveno tenha sido totalmente consumido, o que geralmente leva cerca de uma hora.
A mistura primeiro se tornará marrom-amarelada e depois se tornará turva, verde escura. Enquanto isso, meça em um tubo de ensaio seco no forno 5 milimoles do nitroalceno desejado. Sele o tubo com uma rolha de borracha e comece a secar o nitroalceno sob vácuo por meio de uma agulha através do septo.
Após uma hora de reacção, colher uma amostra da mistura com um capilar de dez centímetros para cromatografia em camada fina. Eluir a amostra com éter de petróleo e verificar se há uma mancha amarela brilhante do benzofulveno. Uma vez consumido o benzofulveno, encha o tubo de nitroalceno com gás inerte.
Em seguida, adicione o nitroalceno seco ao tubo de Schlenk, sob um fluxo positivo de gás inerte. A mistura de reação ficará verde-amarelada. Continue mexendo a mistura até que o nitroalceno seja consumido, o que geralmente leva cerca de uma hora.
Avaliar o consumo de nitroalceno via TLC, com uma mistura de éter de petróleo e acetato de etila de 95 a 5 em volume como eluente. Após a conclusão da reação, dilua a mistura do produto com 20 mililitros de éter dietílico. Com o tubo Schlenk aberto na capela de exaustão, tempere a mistura com cinco mililitros de uma solução aquosa de ácido clorídrico de um mol por litro.
Por fim, extrair o produto em éter dietílico, secar o extracto sobre um sulfato de magnésio e purificar o produto com cromatografia em coluna de sílica-gel. O mecanismo de reação proposto envolve uma ativação de FC mediada por lantanídeos, transmetalação e adição de nitroalceno. A RMN de flúor do produto bruto apresentou dois conjuntos de dois dupletos atribuídos aos grupos difluroalcenos dos produtos diasteresoméricos.
Observou-se uma pequena quantidade do produto hidrolisado, devido ao excesso do benzofulveno de partida. Observa-se uma quantidade significativa de produto hidrolisado se a humidade entrar na mistura de reacção ou se a reacção tiver sido extinta antes da conclusão da adição de nitroalceno. O material de partida pode ser observado se a ativação do CF não for concluída, o que pode indicar um lantanídeo insuficientemente reativo.
Os diastereômeros podem ser separados por eluição lenta, em uma longa coluna de sílica gel. Usando disprósio, a reação prosseguiu bem, com uma gama de dois nitroalcenos. Enquanto o benzofulveno substituído por 2-tienil reagiu com sucesso com para-clorofenil nitroalceno.
Nenhuma reação ocorreu em condições semelhantes se o benzofulveno fosse substituído pelo grupo para-dimetilaminofenil rico em elétrons. Depois de assistir a este vídeo, você deve ter uma boa compreensão de como lidar com metais lantanídeos reativos sob atmosfera inerte e como usar o forte potencial de redução para procedimentos interessantes e sintéticos.
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Visão Geral
Este protocolo descreve a preparação de lantanídeos elementares sob atmosfera inerte e sua aplicação em um processo seletivo de ativação de C-F envolvendo benzofulvenos trifluorometilados. Este método fornece informações sobre a química redutiva de metais lantanídeos em química orgânica.
Componentes Principais do Estudo
Área da Ciência
- Química Orgânica
- Química Inorgânica
- Mecanismos de Reação
Antecedentes
- Os lantanídeos elementares são metais altamente reativos.
- Eles podem ser utilizados em uma variedade de reações orgânicas e organometálicas.
- As reações de ativação C-F são significativas na química orgânica sintética.
- O preparo exige uma atmosfera inerte para manter a reatividade do metal.
Objetivo do Estudo
- Demonstrar a preparação de lantanídeos elementares.
- Explorar suas aplicações em processos de ativação C-F.
- Fornecer um protocolo que possa ser aplicado a todos os metais lantanídeos.
Métodos Utilizados
- Sintetize o benzofulveno trifluorometilado e o nitroalqueno.
- Destile o tetrahidrofuran anidro e armazene-o sobre peneiras moleculares ativadas.
- Prepare o equipamento em uma caixa de luvas preenchida com nitrogênio ou argônio.
- Meça e misture os reagentes em um tubo Schlenk seco em estufa.
Resultados Principais
- A técnica produz metais lantanídeos altamente reativos.
- Facilita uma ampla variedade de reações orgânicas.
- Demonstra ativação eficaz de C-F utilizando os metais preparados.
- Oferece um método reprodutível para pesquisas futuras.
Conclusões
- Este protocolo aprimora a compreensão da química de redução de lantanídeos.
- Abre caminhos para novas explorações na síntese orgânica.
- O método é adaptável a diversos metais lantanídeos.
Perguntas Frequentes
Relevância Executiva para a Indústria
A ativação seletiva de C-F utilizando lantanídeos elementares permite o acesso a esqueletos de difluoroalquenos que são difíceis de sintetizar por outros meios, apoiando a expansão do espaço químico fluoretado na descoberta de fármacos. A reprodutibilidade e adaptabilidade do protocolo ao longo da série de lantanídeos fornece uma plataforma robusta para a química medicinai na fase inicial e para a exploração de relações estrutura-atividade. Essa capacidade fortalece a confiança preditiva na geração de motivos fluoretados inovadores para identificação e otimização de compostos líderes.
Aplicações Estratégicas em P&D de Biotecnologia Farmacêutica
Descoberta Inicial e Validação de Alvo
- Permite a investigação da reatividade de motivos fluoretados para desvio de riscos mecanicísticos em química medicinal.
- Apoia a validação funcional da ativação de C-F como alça sintética para geração de compostos novos.
- Facilita a triagem rápida de rotas sintéticas para acesso a derivados de difluoroalqueno únicos.
Desenvolvimento de Triagem e Ensaios
- Oferece acesso reprodutível a difluoroalquenos estruturalmente diversos para a expansão de bibliotecas de compostos.
- Padroniza a preparação de blocos de construção fluorados para triagens biológicas subsequentes.
- Permite a síntese escalonável de análogos para estudos de SAR e fluxos de trabalho de transformação de "hits" em compostos líderes.
Pesquisa Translacional e Pré-clínica
- Amplia o repertório de esqueletos fluorados para a avaliação de candidatos pré-clínicos quando a relevância para a doença é estabelecida.
- Garante a continuidade do descobrimento sintético até a validação pré-clínica de compostos fluorados promissores.
- Reduz o risco sintético no avanço de motivos fluorados com potencial translacional.
Integração de Pipeline e Fluxo de Trabalho
Este protocolo de ativação C-F mediado por lantanídeos elementares integra-se na interface entre a descoberta inicial e a identificação de compostos líderes, permitindo que químicos medicinais acessem e avaliem novos esqueletos fluorados para avaliação biológica subsequente.
- Biologia da Descoberta: Apoia a verificação de hipóteses sobre a incorporação e reatividade de motivos fluoretados.
- Triagem: Fornece difluoroalquenos de alta pureza e reprodutíveis para avaliação confiável de compostos.
- Análises: Oferece resultados quantitativos de RMN e cromatográficos para comparação de condições e verificação de produtos.
- Pesquisa Translacional: Facilita a continuidade no acesso sintético a candidatos fluoretados para estudos pré-clínicos, quando aplicável.
- Reutilização Empresarial: Estabelece um protocolo reutilizável para ativação de C-F ao longo da série dos lantanídeos e classes de substratos.
Impacto Operacional e Empresarial
- Valor Científico: Aumenta a confiança preditiva no acesso a motivos fluorados desafiadores para validação de alvos.
- Valor Operacional: Oferece fluxos de trabalho sintéticos padronizados, reprodutíveis e escaláveis para a geração de compostos fluorados.
- Valor Estratégico: Permite decisões mais informadas de avançar/não avançar no desenvolvimento de compostos fluorados promissores e na diversificação da carteira.
- Impacto na Carteira: Apoia a priorização ajustada ao risco de esqueletos fluorados para desenvolvimento adicional.
Considerações de Implementação
- Exige experiência em técnicas sintéticas sensíveis ao ar e à umidade e no manuseio de atmosfera inerte.
- Requer acesso a caixa de luvas, linha de Schlenk e infraestrutura analítica para RMN e cromatografia.
- Necessita padronização entre equipes dos protocolos sintéticos e analíticos para garantir reprodutibilidade.
- A adaptação entre diferentes metais lantanídeos e classes de substratos pode exigir otimização.
- A exclusão rigorosa de umidade e oxigênio é essencial para manter a reatividade do metal e o rendimento do produto.
