Индивидуальное симуляция электрического поля при метастазах позвоночника в электрохимиотерапии

Краткое содержание

Этот протокол описывает полный, воспроизводимый рабочий процесс для индивидуального симуляции электрического поля и валидации электрохимиотерапии (ЭСТ) при метастазировании позвоночника. Рабочий процесс интегрирует мультимодальную визуализацию, полуавтоматическую и ручную сегментацию, моделирование проводимости тканей, линейное конечноэлементное электрическое симуляционное моделирование и экспериментальную валидацию с помощью анализа перекрытия некрозов на основе МРТ после процедуры.

Аннотация

Электрохимиотерапия (ЭСТ) сочетает введение цитотоксичных агентов с высоковольтными электрическими импульсами, которые временно проникают мембраны опухолевых клеток и усиливают внутриклеточное поглощение препаратов. Этот малоинвазивный, нетермический метод особенно подходит для опухолей, расположенных рядом с критическими структурами, где хирургическое вмешательство, лучевая терапия или чрескожная термическая абляция могут быть ограничены. В позвоночнике ЭСТ может облегчить боль, декомпрессировать нейронную декомпрессию и контролировать локальную опухоль, сохраняя при этом нервные структуры. Однако его реализация остаётся сложной из-за сложной анатомии позвоночника, ограниченного понимания распределения электрических полей, отсутствия специализированных инструментов планирования и риска нейронного повреждения. Этот протокол описывает воспроизводимый рабочий процесс для симуляции электрического поля, специфичного для пациента, при ЭСТ позвоночника. Мультимодальная визуализация, сочетающая КТ и МРТ, позволяет реконструировать анатомию опухолей, позвоночных, нервных и мягких тканей с помощью полуавтоматических и ручных сегментаций, выполняемых в рамках открытой платформы 3D Slicer . Проводимость тканей распределяется согласно базе данных IT'IS, а линейные моделирование конечных элементов (постоянная проводимость) выполняются с помощью AI4DEEP — специального модуля 3D-слайсера — для вычисления 3D-карт электрических полей на нескольких пороговых пороге изодозы. Последующий контрастно-усиленный МРТ используется для валидации с помощью коэффициентов сходства Дайса, сравнивающих смоделированные объемы изоэлектрических полей с пост-ЭКТ-некротическими опухолями. Качественное сравнение смоделированных карт электрических полей, последующего МРТ и клинических результатов было проведено экспертами-интервенционными радиологами для оценки способности программного обеспечения предсказывать недостаточно обработанные и чрезмерно обработанные области. Для оценки рабочего процесса было обработано девять процедур ЭСТ. Наибольшая конкорданция между имитированным электрическим полем и некрозом после ЭКТ наблюдалась в диапазоне 160–200 В/см в данной клинической и численной ситуации. Рабочий процесс также выявил области с недостаточным или чрезмерным лечением, что соответствует клиническому и визуализированному наблюдению. Описанный рабочий процесс закладывает основу для воспроизводимого планирования ЭСТ, поддерживая оптимальное размещение электродов и корректировку параметров для повышения безопасности и эффективности в сложных процедурах позвоночного ЭСТ.

Введение

Метастазический эпидурит в позвоночнике встречается часто, поскольку позвоночник является преобладающим местом метастазирования скелета, составляя до 50% всех локализований^{костей 1,2}. Клиническая картина обычно включает сильную боль с заметным ухудшением качества жизни, за которой следует быстро прогрессирующая неврологическая деформация, которая может привести к параплегии или тетраплегии, в зависимости от степени^{вовлечённости 3,4}. Лучевая терапия является стандартом лечения при метастатической эпидуральной компрессии спинного мозга, тогда как декомпрессионная и стабилизирующая операция приносит пользу отображённым пациентам с адекватным уровнем производительности и ожидаемой^{выживаемостью 5,6}. Стереотаксическая абляционная лучевая терапия может улучшить локальный контроль в отдельных случаях, но ограничена толерантностью спинного мозга и сложностью^{планирования 7}. Локальные рецидиви или прогрессирование после лучевой терапии часто встречаются, а повторное облучение ограничено кумулятивными ограничениями дозы, что часто приводит к терапевтическим тупикам для пациентов с постоянной болью или прогрессирующей неврологической^{проблемой 6,7}. В этом контексте необходим локальный нетермальный метод, способный обеспечить облегчение боли, декомпрессию и контроль опухолей вблизи критически важных нейронных структур.

Электрохимиотерапия (ЭСТ) сочетает введение цитотоксичных агентов, чаще всего блеомицина, с короткими высоковольтными электрическими импульсами, которые временно увеличивают проницаемость плазматической мембраны и усиливают внутриклеточное поглощение^{препарата 8,9}. ЭСТ является минимально инвазивной, нетермической и относительно селективной к опухолям, и показала обнадёживающие результаты для кожных, подкожных и глубоко рассеянных опухолей, расположенных вблизи критически важных^{структур 10,11}. Недавняя клиническая серия показала показатель объективного ответа МРТ 77% через 1 месяц и 66,5% через 3 месяца после чрескожной спинной ЭСТ для радиорезистентной эпидуральной компрессии спинного мозга. Боль также заметно снизилась: медианный балл боли по Числовой шкале снизился с 7 на исходном уровне до 1 через месяц. Необратимые неврологические дефициты всё ещё наблюдались у подгруппы^{пациентов 12}. Эти события подчёркивают центральную роль распределения электрических полей: небольшие изменения геометрии электрода или свойств тканей могут значительно изменить объём обработанного объёма, подвергая пациентов как недостаточному, так и чрезмерному^{лечению 13,14}. Численные исследования показывают, что моделирование индивидуального для пациента может оптимизировать размещение электродов и улучшить охват опухолей позвоночника, одновременно ограничивая воздействие нейронных структур^15,16.

Было предложено несколько рамок планирования исследований для терапии электропорации, но рутинная клиническая реализация остаётся ограниченной требованиями к сетке/параметрам и временем^{вычисления (}17,18,19,20,21). Недавние исследования Саттера и Пуаньяра поддерживают перипроцедурный, визуализированный процесс симуляции, совместимый с клиническими ограничениями, и показывает, что неполное покрытие изодозы электрического поля точно коррелирует с локальным отказом после^{IRE 22,23}. Этот протокол основан на той же модели моделирования.

Цель этой статьи — предоставить воспроизводимый, индивидуальный для пациента рабочий процесс для моделирования и валидации электрического поля в ЭСТ позвоночника, основанный на реальных наборах клинических данных визуализации и конфигурациях электродов. В нынешнем виде этот рабочий процесс лучше всего подходит для предварительного планирования с целью оптимизации позиционирования электродов, поскольку время сегментации и подготовки модели остаются ограничением для рутинной внутрипроцедурной корректировки. Оно предназначено как методологическая рамка, а не как исследование эффективности, основанное на гипотезах, и предназначено для команд интервенционной онкологии и позвоночника, которые уже проводят или планируют чрескожную КТ под контролем ЭСТ в эпидуральных метастазах и других анатомически сложных условиях.

Протокол

Это ретроспективное исследование было проведено в соответствии с требованиями институционального комитета по этике (IRB 2025-566) и соответствовало применимым национальным нормативным актам. Все данные визуализации были анонимизированы перед анализом, а требование информированного согласия было отменено из-за ретроспективного дизайна и использования де-идентификационных данных. Оборудование и используемое программное обеспечение указаны в Таблице материалов.

1. Импорт данных и подготовка сцены

1. Импортируйте все анонимные серии DICOM в 3D Slicer (доступен в https://download.slicer.org/) и присваивайте каждому тому явные названия: «MRIp» (предпроцедурная МРТ), «CTi» (начальная внутрипроцедурная планировочная КТ), «CTa» (внутрипроцедурная КТ с иглами) и «MRI» (постпроцедурная МРТ).
2. Установите «CTi» в качестве эталонного объёма для всех последующих сегментаций и регистраций.
3. Создайте новый сегментационный узел в 3D Slicer и свяжите его с «CTi» как «исходным томом».
4. Сохраните сцену слайсера как базовый файл проекта для восстановления и будущих изменений.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Стандартизация размера вокселей не требуется и может быть исключена, если родное разрешение изображения достаточное.

2. Анатомическая сегментация на начальной КТ (CTi)

1. Откройте модуль редактора сегментов и создайте сегмент под названием «Cortical bone». Используйте инструмент «Threshold» на «CTi», чтобы изолировать корковую кость высокой плотности, а затем вручную дорабатывайте сегмент с помощью ножниц или инструментов для рисования , если это необходимо.
2. Создайте сегмент под названием «Толстый». Используйте инструмент Threshold , чтобы выбрать жир с низкой плотностью, например, в перипочечном или подкожном пространстве.
3. Создайте сегмент под названием «Межпозвоночный диск». Используйте инструмент 3D Paint на осьом, сагиттальном и корональном видах, а также проверьте Paint вне существующих сегментов, убедившись, что живопись ограничена пустыми вокселями, чтобы избежать перезаписи существующих сегментов.
4. Создайте сегмент под названием «Cancellous bone» для позвоночной костей cancellous. Используйте инструмент 3D Paint, чтобы заполнить внутренние трабекулярные отсеки, и проверьте наличие краски на существующих участках , как описано выше.
5. Создайте сегмент под названием «Спинной мозг». Используйте инструмент для 3D-покраски , чтобы вручную контурировать шнур по осевым срезам сверху и ниже обработанных уровней.
6. Создайте сегмент под названием «Цереброспинальная жидкость». Используйте 3D-инструмент для покраски , чтобы заполнить пространство спинномозговой жидкости вокруг спинного мозга внутри текального мешка, а также проверьте краску за пределами существующих сегментов.
7. Создайте дополнительные сегменты для цемента, спиралов или лёгких, если они есть. Используйте инструмент Threshold для выявления гиперплотного цемента или спирали, а также гиподентной паренхимы лёгких, после чего при необходимости проводите ручную коррекцию.
8. Сохраните обновлённую сцену с Слайсером.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Фоновые воксели, не присвоенные явно сегменту, позже рассматриваются как «мышечное» состояние тканей в AI4DEEP (по умолчанию проводимость).

3. Слияние МРТ и сегментация опухоли

1. Импортируйте предпроцедурный том МРТ «MRIp» в сцену Slicer.
2. Используйте модуль Transforms для проведения жёсткой регистрации «MRIp» на «CTi», используя опорные ориентиры позвоночника на обработанном уровне. Регистрация определяется четырьмя заранее определёнными ориентирами: кончиком шипового отростка и кончиком одного поперечного отростка на осевой плоскости, а также кончиком шипового отростка и передним краем коркового тела на сагиттальной плоскости. Поскольку задняя позвонковая кора часто изменяется из-за литической болезни, её не следует использовать в качестве основного ориентира.
3. Примените преобразование к «МРТ» и визуально оцените корегистрацию в осевой и сагиттальной плоскостях. Ошибка регистрации цели (TRE) определяется как среднее расстояние в плоскости в миллиметрах между соответствующими ориентирами КТ и МРТ в заранее заданных осевых и сагиттальных точках отсчёта. Регистрация принимается только если и визуальное выравнивание, и TRE меньше 2,5 мм; В противном случае повторите регистрацию.
4. Создайте новый сегмент с названием «Tumor» и используйте инструмент Paint на «MRIp» (или на «CTi», когда эпидурит хорошо виден), чтобы вручную определить участие эпидуральной и позвоночной опухоли на исходном этапе.
5. Примените опциональное сглаживание сегмента «Tumor», чтобы получить цельный 3D-объем без зазоров.
6. Сохраните обновлённую сцену с Слайсером.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Здесь можно приостановить работу протокола и продолжить позже с этого шага.

4. КТ с иглом сплавом и определением электрода в AI4DEEP

1. Импортируйте внутрипроцедурный КТ с иглами «CTa» в 3D Slicer.
2. Используйте модуль Transforms для жёсткой регистрации «CTa» на «CTi», используя те же костные ориентиры позвоночника, что и выше.
   ПРИМЕЧАНИЕ: В этом рабочем процессе «КТи» и «КТа» получаются под общим наркозом без мобилизации пациента между начальным сканированием и установкой электрода, так что выравнивание КТ-КТ обычно уже близко к оптимальному и не требует ручной корректировки. Таким образом, TRE не применяется. При установке костей металлические артефакты, создаваемые электродами, не мешают визуализации позвоночных ориентиров, используемых для регистрации.
3. Запустите модуль AI4DEEP и создайте по одной виртуальной игле для каждого электрода, начиная с наконечника активного электрода.
4. Проверьте в осьом, корональном и сагиттальном вариантах, что каждый «Electrode_n» точно совпадает с одним физическим активным кончиком.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Качество общей анатомической структуры и сегментации электродов, а также соответствие физическим электродам, внешне подтверждается экспертом-интервенционным радиологом, который не участвовал в процессе сегментации. Если сочтётся неудовлетворительным, сегментация пересматривается соответственно.
5. Сохраните обновлённую сцену с анатомическими структурами, сегментацией опухолей и геометрией электродов.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Точная длина активного наконечника указывается позже в AI4DEEP в конфигурации параметра ECT и не требует кодирования на этом этапе.

5. Назначение проводимости в AI4DEEP

1. На интерфейсе AI4DEEP присвоите каждому анатомическому сегменту соответствующий класс тканей с заранее определённой электрической проводимостью (например: опухоль, кортикальная кость, компенсирующая кость, спинномозговая жидкость, эпидуральный жир, межпозвоночный диск, спинной мозг, цемент, лёгкое), как показано в таблице 1.
2. Установите фоновую ткань по умолчанию на «мышечную» проводимость, чтобы все несегментированные воксели воспринимались как мышцы.
3. В панели сводки AI4DEEP подтвердите, что каждый сегмент соответствует ожидаемому типу ткани и проводимости, затем сохраняйте конфигурацию.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Значения проводимости выводятся из базы данных IT'IS и используются как фиксированные (линейные) проводимости для всех^{моделей 24}.

6. Характеристики импульса и иглы

1. В AI4DEEP указывайте длину активного наконечника для каждого электрода (например, 20 мм, 30 мм или 40 мм) в соответствии с клинической процедурой. Диаметр электрода составлял 1,8 мм.
2. Введём амплитуду клинически применяемого электрического поля в В/см (например, 500 В/см, 600 В/см или 1000 В/см).
3. Определите пары электродов, которые были активированы во время лечения.
4. Пусть AI4DEEP вычислим приложенное напряжение для каждой пары электродов на основе расстояния между электродами, обеспечивая соблюдение запрашиваемого отношения напряжения к расстоянию в В/см.
5. Установите количество импульсов (8) и длительность импульса (100 мкс) согласно клиническому протоколу.
6. Сохраните AI4DEEP конфигурацию.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Напряжение вводится в виде отношения напряжения к расстоянию в В/см; AI4DEEP автоматически преобразует это значение в абсолютное напряжение для каждой пары электродов.

7. Симуляция электрического поля

1. В AI4DEEP начинайте вычисление электростатического поля с использованием настроенной анатомии, проводимости и параметров электрода.
2. Позволить программному обеспечению автоматически генерировать геометрическую конфигурацию и решать линейный электростатический потенциал с помощью методов высшего порядка неприспособленных конечных разностей на медицинском^{изображении 25}.
   ПРИМЕЧАНИЕ: На типичной рабочей станции (например, Windows 11, 16 ГБ оперативной памяти) обработка занимает примерно 5 минут на каждый случай.
3. Сохраните результаты симуляции и обновлённую сцену слайсера.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Здесь можно приостановить протокол после симуляции и возобновить его позже для анализа и валидации изодозы.

8. Визуализация изодозы и покрытие опухолей

1. В AI4DEEP выберите опцию генерации изоповерхностей электрических полей (изодозных объёмов) из смоделированного поля.
2. Выберите диапазон порогов изодозы (например, 50 В/см, 100 В/см, 120 В/см, 140 В/см, 160 В/см, 180 В/см, 200 В/см, 220 В/см, 240 В/см, 260 В/см, 300 В/см, 400 В/см, 500 и 600 В/см) и генерируйте соответствующие 3D-карты изодозы.
3. Отображайте индивидуальные изодозные карты в 3D-виде для наблюдения за распределением пространственных полей, обычно варьирующимися от бледно-жёлтого при малых амплитудах поля до красного при высоких амплитудах, как показано на рисунке 1.
4. Для каждой изодозы фиксируйте процент охвата опухоли, автоматически рассчитываемый AI4DEEP на основе перекрытия между объемом изодозы и сегментацией «Опухоль».
5. Сохраняйте все сегменты или модели изодозы и значения покрытия опухоли для последующего анализа.

9. Постпроцедурный отбор, импорт и сегментация некрозов с помощью МРТ

1. Последующее МРТ проводилось через 6 недель после ЭСТ и каждые 2 месяца после этого. МРТ с наибольшим некротическим объёмом или лучшим радиологическим откликом было выбрано для сегментации. Этот выбор был сделан с учётом гетерогенности и задержки ответа после ЭСТ, которые могут варьироваться в зависимости от гистологии опухоли и скорости пролиферации.
2. Импортировать контрастно-усиленную T1 осьную последовательность с подавлением жира после обработки «МРТ» в 3D Slicer.
3. Выполните жёсткую регистрацию «МРТ» на «CTi», используя те же заранее определённые ориентиры позвоночника, что и для предварительной регистрации МРТ, и примените преобразование. Точность регистрации подтверждается расчётом TRE на основе этих же ориентиров с тем же порогом ≤2,5 мм.
4. Создайте новый сегмент под названием «Некроз опухоли» и вручную определите неускоряющую некротическую часть опухоли на пост-ЭКТ-МРТ, срез за срезом.
5. Когда доступны несколько последующих МРТ, выберите обследование, демонстрирующее наибольший объём некротических веществ или лучший радиологический ответ, и используйте этот набор данных для сегментации.
6. Примените опциональное сглаживание к «Некроз опухоли» для получения согласованного, непрерывного объёма.
7. В случаях полного радиологического ответа после ЭСТ предлечебный сегмент «Опухоль» может быть дублирован и переименован в «Опухолевой некроз» для сокращения времени ручной сегментации. В 3D-слайсере используйте модуль сегментации , выберите «Копировать/переместить сегменты», дублировать сегмент «Опухоль» внутри того же узла сегментации, переименовать его в «Некроз опухоли» и визуально подтвердить его соответствие на пост-ЭКТ-МРТ.
8. Провести внешнюю валидацию сегментации некроза интервенционным радиологом, не участвующим в сегментации.
9. Сохраните сцену с Слайсером с некрозом.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Здесь можно приостановить протокол и продолжить позже для количественного сравнения.

10. Количественное сравнение смоделированного поля и некроза (анализ кубиков)

1. Откройте модуль сравнения сегментов в 3D Slicer.
2. Выберите некроз опухоли в качестве эталонного сегмента и один объём изодозы (например, изодозу 200 В/см) в качестве сегмента сравнения.
3. Вычислите коэффициент сходства кубиков между «некрозом опухоли» и выбранным объёмом изодозы и запишите значение. Все коэффициенты сходства кубиков рассчитывались на полном объеме 3D-сегментов, а не по срезу (2D).
4. Повторите анализ по всем релевантным уровням изодозы, чтобы получить коэффициенты кубиков по всему диапазону порогов.
5. Определите изодозу, дающую самый высокий коэффициент кубиков («Best Iso»), и соответствующее максимальное значение кубика («Best Dice»).
6. Экспортируйте коэффициенты кубиков, Best Iso, Best Dice и значения покрытия опухолей в электронную таблицу или статистическое программное обеспечение для дальнейшего анализа.
7. Сохраните финальную сцену с Слайсером и все экспортированные количественные результаты.

Результаты

Этот рабочий процесс был успешно применён к девяти процедурам электрохимиотерапии (ЭСТ), проведённым при метастазном эпидурите позвоночника. Для всех случаев была создана модель предсказательного электрического поля, специфичная для пациента, что подтвердило, что полный протокол осуществим и воспроизводимым в различных анатомических конфигурациях. Жёсткая регистрация между CTi и MRIp, а также между CTi и MRI была достигнута во всех случаях: средние TRE составляли 1,8 мм ± 0,6 мм и 1,9 мм ± 0,7 мм соответственно. Линейные моделирование конечных элементов обеспечивали непрерывное трёхмерное распределение электрического поля для каждой процедуры. Во всех случаях были успешно получены объемы изодозы от 50 до 600 В/см.

Количественное сравнение моделируемых объемов изодозы и постпроцедурных некротических областей было проведено в восьми анализируемых случаях; Случай 3 был исключён, поскольку перестановка нескольких электродов не позволяла надёжному пространственному сравнению и анализу кубиков. Коэффициенты среднего сходства кубиков показали колокольчатую зависимость по всей когорте (рисунок 2). Значения постепенно увеличивались от низких порог электрического поля, достигая пика от 160 до 200 В/см (0,37–0,39), а затем снижались при более высоких порогах. Изодоза 200 В/см дала наивысший средний коэффициент кубиков (0,387), что указывает на то, что этот порог наиболее близко соответствует эффективному объёму обработанного в данном клиническом контексте. Анализ покрытия опухолями также показал постепенное снижение с увеличением порогов: 81,5% при 140 В/см, 74,8% при 160 В/см, 67,0% при 180 В/см и 61,0% при 200 В/см. Эти объединённые количественные показатели свидетельствуют о том, что протокол предоставляет интерпретируемые и значимые прогнозы объема ответа после ЭКТ. Полные кривые кубиков в каждом случае по проверяемым порогам изодозы показаны на рисунке 3. Между случаями наблюдалась заметная гетерогенность: значения Best Dice варьировались от 0,0156 до 0,7684, а соответствующие значения Best Iso — от 100 до 500 В/см среди анализируемых случаев. В итоге анализа на уровне случая в таблице 2 указаны максимальный коэффициент кубиков на некроз, соответствующая изодоза, покрытие опухолей на этом пороге, лучший радиологический ответ и побочные события.

На рисунке 4 показано представительное наложение между некрозом опухоли после лечения и объемом изодозы 200 В/см, что иллюстрирует пространственное сравнение для анализа кубиков и тип валидации на основе изображений, предоставляемого рабочим процессом.

Репрезентативные клинические случаи иллюстрируют как успешные, так и субоптимальные исходы. У одного пациента с эпидуритом L3 первая сессия ЭСТ привела к некрозу <5% и отсутствию клинических улучшений. Симуляция ретроспективно показала недостаточное покрытие опухолями при пороге 200 В/см, при этом ≈ Best Dice составляет 0,10. Вторая процедура с пересмотренным размещением электродов обеспечила >90% имитации опухоли при 200 В/см и значительно более высоком коэффициенте кубиков, что соответствует полному рентгенологическому и клиническому ответу. Этот пример показан на рисунке 5 и иллюстрирует, как метод может выявлять недостаточно обработанные области и направлять оптимальную конфигурацию электродов.

В отличие от эпидурита L5–S1, у пациента с эпидуритом L5–S1 было симулированное расширение изодозы 300 В/см в правое отверстие S1, что соответствует послеоперационной радикулопатии и МРТ-свидетельствам повреждения правого S1. Контралатеральный корень оставался вне высокополевого района. Этот случай демонстрирует способность протокола выявлять потенциальное чрезмерное лечение и коррелировать воздействие высокого поля с наблюдаемыми неврологическими осложнениями (рисунок 6).

В целом эти результаты подтверждают, что рабочий процесс обеспечивает стабильные прогнозы электрического поля, может выявлять как недостаточное, так и чрезмерное воздействие поля, а также хорошо соответствует клиническим и визуализационным результатам. Это подтверждает его потенциальную значимость для планирования лечения, оптимизации размещения электродов и интраоперационного принятия решений при ЭСТ позвоночника.

Рисунок 1: Симуляция электрического поля с использованием модуля AI4DEEP в 3D Slicer. Численное моделирование поля проводилось на основе процедурных входов (геометрия электродов, активная длина, приложенное напряжение) и проводимость тканей, полученных из базы данных IT'IS. Цветно-кодированные изодозные карты диапазоном от 50 до 600 В/см накладываются на внутрипроцедурные КТ-изображения в корональных (A) и осевых (B) плоскостях, что позволяет визуально оценить прогнозируемое покрытие опухолей и воздействие соседних нейронных структур. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 2: Средние метрики по моделируемым порогам электрического поля. Покрытие опухолями (синяя кривая) уменьшается по мере увеличения порога поля. Коэффициенты кубиков имеют колоколовидное распределение, достигая пика около 160–200 В/см при некроз (≈0,38). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 3: Распределение коэффициентов сходства кубиков между смоделированными объёмами изодозы и некроз опухоли после лечения. Коэффициенты сходства кубиков рассчитывались на полных 3D-объёмах между сегментированным некроз опухоли после лечения и каждым смоделированным объемом изодозы электрического поля от 50 до 600 В/см. Тонкие цветные линии представляют отдельные случаи, а толстая красная линия — среднее значение когорты. Несмотря на значительную изменчивость между случаями, средняя кривая показала колоколообразное распределение с максимальной согласованностью около 160–200 В/см. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 4: Репрезентативный пример сегментации некрозов после обработки, наложенный на выбранный смоделированный объём изодозы. (A) Аксиальная внутрипроцедурная КТ с установленными электродами (CTa), используемая для сегментирования положения электрода и определения геометрии обработки. (B) Аксиальное последующее МРТ в лучшем случае (МРТ) после жёсткой регистрации с первичным внутрипроцедурным КТ (КТи). (C) Ручная сегментация некротической области после обработки на МРТ (зелёный). (D) Прямое 3D-наложение сегментации некроза и выбранного имитированного объема изодозы 200 В/см (жёлтый). Для этого пациента сходство Дайса при 200 В/см составило 0,28. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 5: Симуляция электрического поля, соответствующая противоопухолевой реакции. 59-летний пациент с эпидуритом L3 из-за холангиокарциномы прошёл первоначальную процедуру, которая не дала результат (A,B), а через месяц был госпитализирован с альтернативной схемой иглы (C,D), что привело к полному ответу. (A) Косой корональный 3D-вид установки иглы во время первой процедуры. (B) Карта электрического поля (изодоза 200 В/см), показывающая недостаточное покрытие опухоли. (C) Косой сагиттальный 3D-вид установки иглы во время повторного обработки. (D) Карта электрического поля (изодоза 200 В/см), показывающая покрытие опухолей более 90%. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 6: Симуляция электрического поля, соответствующая наблюдаемому нейронному повреждению. 67-летний мужчина с прозрачноклеточной почечноклеточной карциномой и эпидуральной анестезией L5–S1. (A) Симуляция электрического поля, показывающая изодозы 200 В/см и 300 В/см в жёлтом и коричневом цветах соответственно. Правый корешков нерва S1 (стрелка) находится в имитируемом поле, вероятно, из-за повреждения коры и близости электрода, тогда как левый корешок нерва сохраняется. (B) Послепроцедурное МРТ, подтверждающее поражение правого S1 нервного корня (стрелка), в соответствии с постпроцедурной болью в правой области радикулярной стороны и сенсорным дефицитом. Левая сторона оставалась нормальной на снимках и клинически бессимптомной. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Таблица 1: Значения электрической проводимости, используемые для моделирования поля. Каждой анатомической структуре было присвоено соответствующее значение проводимости IT'IS (S/m) и визуальный цветовой код для сегментации и моделирования. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть увеличенную версию этой таблицы 1.

Случай	Лучшие кубики для некроза	Лучшая изодоза (V/cm)	Покрытие опухолями в лучшем изодозе (%)	Лучший ответ (0 = стабильное заболевание или прогрессирование, 1 = частичный ответ, 2 = полный ответ)	Неблагоприятное событие	Тип неблагоприятного явления
1	0.62	120	60	2	0
2	0.77	160	86	1	1	Левая лучевая боль в L4-L5
3	Н/Д	Н/Д	Н/Д	2	0
4	0.17	500	27	1	0
5	0.32	300	48	1	1	Правый C8 радикулярный боль
6	0.02	100	91	1	0
7	0.15	160	85	2	0
8	0.64	260	83	1	0
9	0.66	220	64	2	1	Правый L5-S1 Радикулярная боль, гипотезия и нарушенная проприоцепция

Таблица 2: Количественные результаты по каждому делу. Лучший коэффициент Дайса для некроза соответствует наибольшему коэффициенту сходства Кубика, полученному во всех тестируемых изодозных объёмах по сравнению с некрозом опухоли после лечения. Лучшая изодоза соответствует изодозе, связанной с наибольшим значением кубиков. Также сообщается о покрытии опухолями при лучшей изодозе, лучшем клиническом-радиологическом ответе и побочных эффектах, связанных с процедурой.

Обсуждение

Этот протокол обеспечивает воспроизводимый рабочий процесс для симуляции электрического поля, специфичного для пациента, при ЭСТ позвоночника. Для получения точных и клинически интерпретируемых прогнозов критически важны несколько методологических шагов. Точная сегментация опухоли крайне важна, поскольку эпидуральное заболевание часто плохо визуализируется на неконтрастной внутрипроцедурной КТ. Слияние допроцедурного и постпроцедурного МРТ является ключевым для точного определения эпидурального и позвоночного взаимодействия. На практике слияние изображений может опираться на ручную жёсткую регистрацию с визуальным контролем и измерением ошибок регистрации цели (TRE), либо на специализированные деформируемые мультимодальные подходы к регистрации, когда требуется более продвинутое выравнивание, например, сопоставление поля зрения на основе патчей²⁶. Точная запись пар активации электродов и прикладной амплитуды электрического поля в V/cm столь же критична, поскольку любое несоответствие между процедурными параметрами и моделью напрямую влияет на смоделированное распределение поля. Также требуется тщательная регистрация внутрипроцедурной КТ с помощью игл на планирующую КТ, в сочетании с ручной регулировкой сегментов активного электрода на кончике при многопланарной реконструкции, чтобы гарантировать, что смоделированная геометрия точно отражает клиническую конфигурацию.

В ходе реализации модели выявилось несколько практических моментов. Рабочий процесс требует достаточных вычислительных ресурсов — не менее 16 ГБ и желательно 32 ГБ оперативной памяти для обеспечения стабильного и быстрого симуляции. Металлические артефакты на КТ могут искусственно приводить к переоценке сегментированных катушек, цемента или жидкой эмболии при использовании пороговых инструментов, что требует ручной коррекции для предотвращения искажений проводящих структур. Обработка очень крупных сегментаций, таких как маски для жира целого тела, лёгких или мышц, может перегрузить память, особенно при назначении более десяти тканевых проводимости. В таких случаях ограничение сегментации интересующей анатомической областью улучшает стабильность и сокращает время вычислений. Эти элементы устранения неполадок важны для поддержания воспроизводимости между рабочими станциями и центрами.

У этого метода есть несколько ограничений. Сегментация преимущественно ручная и выполнялась одним оператором в этом исследовании. В результате процесс остаётся трудоёмким, исключает внутрипроцедурное использование в нынешнем виде и не позволяет оценивать воспроизводимость между операторами. Модель опирается на линейные значения статической проводимости и не учитывает динамические изменения проводимости во время электропорации, которые могут влиять на распределение пространственных полей. Отсутствие фармакокинетического моделирования блеомицина является ещё одним источником несоответствия: эффективная электропорация не гарантирует доступность препарата, а некроз может быть меньше, чем смоделированный электропорированный объём у гипоперфузированных или ранее облучённых опухолей. Неточности регистрации между КТ и МРТ также могут влиять на сравнение опухоли и изодозы. Коэффициенты кубиков рассчитывались на полных 3D-объёмах и оставались умеренными в абсолютных выражениях, что ожидаемо при ЭСТ позвоночника, поскольку электроды могут намеренно размещаться на некотором расстоянии от эпидуральной опухоли, чтобы снизить риск нейронного повреждения. В данном случае основная информация заключается не столько в абсолютных значениях кубиков, сколько в их распределении между порогами изодозы, что использовалось для определения диапазона, наиболее соответствующего наблюдаемому объёму некротического после ЭКТ.

По сравнению с существующими численными исследованиями спинальной электрохимиотерапии, которые в основном оценивали теоретические конфигурации или транспедикулярные подходы в упрощённых геометриях, этот протокол предлагает полностью специфичный для пациента рабочий процесс, основанный на реальных наборах данных визуализации и клинически доставленных конфигурациях^{электродов 15,16}. Определение диапазона 160–200 В/см как наиболее совпадающего с некрозом после лечения соответствует относительной масштабировке, наблюдаемой при необратимой электропорации с использованием того же числового метода, где изодоза 400 В/см точно коррелирует с локальным контролем^{опухоли 22,23}. Хотя пороги различаются между методами, относительная связь между силой поля и эффективной реакцией тканей, по-видимому, сохраняется, что подтверждает актуальность планирования на основе моделирования. Однако этот диапазон следует рассматривать как специфичный для текущего рабочего процесса и интерпретировать как эмпирический порог, а не как механистический порог ЭСТ, применимый к другим моделям, стратегиям сегментации или клиническим протоколам.

Этот метод имеет несколько потенциальных применений. Он может поддерживать предварительное планирование, тестируя альтернативные геометрии электродов и оценивая покрытие опухоли перед лечением. С будущей автоматизацией сегментации КТ/МРТ рабочий процесс может быть интегрирован в внутрипроцедурное руководство для уточнения позиционирования электродов. Включение перфузионных оценок распределения блеомицина, например, с помощью предпроцедурного перфузионного МРТ, коррелирующего с местным поглощением препарата, может улучшить прогнозирование эффективного электропорированного объёма. Раннее МРТ после ЭКТ также может помочь определить непосредственную электропорированную зону до вторичного ремоделирования тканей, как показано в необратимой^{электропорации 27}. Потребуется дальнейшая проспективная и многоцентрическая валидация для уточнения порогов поля, оценки воспроизводимости между операторами и определения оптимальных запасов безопасности. Ожидается короткая кривая обучения, хотя точность сегментации улучшается после первых нескольких случаев, и исправленные сегментации можно использовать повторно в качестве шаблонов.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
3D Slicer	3D Slicer (open-source)	N/A	Version 5.6.2.
Модуль AI4DEEP (расширение для 3D Slicer)	AI4DEEP	N/A	Модуль для симуляции электрического поля, используемый в рамках 3D Slicer.
Cliniporator VITAE	IGEA	IG0012A	Генератор импульсов, используемый для электрохимиотерапии
Гибридный ангио-КТ комплекс (Alphenix 4D CT + Aquilion ONE)	Canon Medical Systems	TSX-305A	Интегрированная ангиографическая система (Alphenix) и КТ сканер (Aquilion ONE) в одной комнате; используется для внутриоперационного КТ исследования и процедурного руководства.
Прямые игольчатые электроды "VGD"	IGEA	IG0E726	Активная длина: 20 мм / 30 мм / 40 мм (выбирается в зависимости от размера цели и анатомии).
Рабочая станция	Dell	N/A	Рабочая станция Dell, intelVPro ISM, Windows 11 - 16 ГБ ОЗУ; используется для обработки изображений и симуляций.