Разработка и внутренняя валидация эксплоративной номограммы для оценки степени выраженности церебрального заболевания мелких сосудов с использованием периодонтальных параметров

Краткое содержание

В данном протоколе описываются разработка и внутренняя валидация исследовательской номограммы, объединяющей периодонтальные параметры и общепринятые факторы риска для оценки степени поражения церебральных мелких сосудов с целью индивидуальной стратификации рисков.

Аннотация

Болезнь мелких сосудов головного мозга (БМССГМ) является основной причиной инсульта и когнитивных нарушений, однако вклад заболеваний пародонта в общий бремя БМССГМ остается неясным. Мы поставили цель разработать и провести внутреннюю валидацию предварительной клинической номограммы, включающей параметры пародонта, для оценки высокого бремени БМССГМ. В общей сложности 234 человека прошли магнитно-резонансную томографию (МРТ) для оценки общего бремени БМССГМ (балл от 0 до 4). Были зафиксированы степень тяжести периодонтита и количество сохранившихся зубов. Оптимальные предикторы, отобранные с помощью регрессии LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), были включены в многофакторную логистическую регрессию для построения номограммы, которая была оценена по показателям дискриминации, калибровки и клинической полезности. Анализ с использованием ограниченных кубических сплайнов продемонстрировал линейную дозозависимую связь между потерей зубов и высоким бременем БМССГМ (P для нелинейности = 0,332). Многофакторный анализ выявил пожилой возраст и гипертонию как независимые прогностические факторы; однако связи тяжелого периодонтита (P = 0,580) и выраженной потери зубов (P = 0,112) ослабли и после корректировки не показали независимой связи с высоким бременем БМССГМ. Номограмма продемонстрировала умеренную дискриминацию (площадь под кривой = 0,675) и благоприятную калибровку, подтвержденную методом бутстрепа (средняя абсолютная ошибка = 0,038). Анализ кривой принятия решений указал на потенциальную клиническую полезность при выбранных порогах риска, хотя интерпретация остается предварительной ввиду отсутствия внешней валидации. Несмотря на то, что тяжелый периодонтит и потеря зубов показали однофакторную связь с высоким бременем БМССГМ, они не стали независимыми предикторами после многофакторной корректировки. Эта предварительная номограмма предоставляет базовую структуру визуализации для индивидуальной стратификации риска и требует дальнейшей внешней валидации перед внедрением в клиническую практику.

Введение

Церебральная болезнь мелких сосудов (ЦБМС) представляет собой хроническое и скрыто протекающее микрососудистое заболевание головного мозга, которое признано одной из основных сосудистых причин развития инсульта, когнитивного снижения и нарушения мобильности у пожилых людей¹. Исторически отдельные маркеры ЦБМС при магнитно-резонансной томографии (МРТ), включая гиперинтенсивные очаги белого вещества (ГОВВ), лакунарные инфаркты, церебральные микрокровоизлияния (ЦМК) и расширенные периваскулярные пространства (РПП), оценивались независимо друг от друга. Однако эти нейровизуализационные фенотипы часто сосуществуют и обусловлены общими патологическими механизмами, в частности эндотелиальной дисфункцией и микрососудистой утечкой². Вследствие этого в последних консенсусных заявлениях рекомендуется использовать систему оценки общего бремени ЦБМС³. Этот интегральный показатель более полно отражает кумулятивный эффект церебрального микрососудистого повреждения, чем отдельные визуализационные маркеры, и является более точным индикатором общего неврологического ухудшения⁴.

Этиология ЦСБЗ остается изученной не полностью; однако хроническое системное воспаление низкой степени интенсивности все чаще признается ключевым фактором повреждения церебрального эндотелия и нарушения целостности гематоэнцефалического барьера⁵. В этом контексте пародонтит — широко распространенное воспалительное заболевание тканей, поддерживающих зуб, вызванное дисбиотической биопленкой — рассматривается как потенциально модифицируемый фактор риска нейроваскулярных заболеваний в рамках оси «ротовая полость — мозг»⁶. Тяжелый пародонтит приводит не только к прогрессирующей деструкции альвеолярной кости и последующей потере зубов, но и служит постоянным резервуаром пародонтальных патогенов и провоспалительных цитокинов⁷. Эти воспалительные медиаторы могут попадать в системный кровоток, способствуя тем самым ремоделированию сосудов и атерогенезу⁸.

Недавние эпидемиологические исследования продемонстрировали связь между тяжелым периодонтитом и повышенным риском ишемического инсульта⁹. Тем не менее данные о взаимосвязи периодонтита с совокупным бременем ЦСБВ остаются ограниченными и разрозненными. Кроме того, потеря зубов, являющаяся конечным клиническим следствием заболеваний пародонта, была связана с когнитивными нарушениями и сердечно-сосудистой смертностью¹⁰. Однако дозозависимая связь между потерей зубов и цереброваскулярным повреждением изучена недостаточно. В частности, неясно, увеличивается ли риск развития ЦСБВ после достижения критического порога количества сохранившихся зубов или же эта зависимость носит непрерывный линейный характер.

Хотя связь между деструкцией тканей пародонта и микрососудистыми повреждениями головного мозга биологически обоснована, системные иммуновоспалительные механизмы, лежащие в основе этой взаимосвязи, требуют дальнейшего уточнения. Традиционные биомаркеры воспаления, включая количество отдельных подмножеств лейкоцитов и высокочувствительный С-реактивный белок, могут недостаточно точно отражать сложность иммуновоспалительного ответа организма в клинических условиях. Индекс системного иммуновоспаления (SII), рассчитываемый на основе количества тромбоцитов, нейтрофилов и лимфоцитов периферической крови, недавно зарекомендовал себя как комплексный биомаркер воспаления¹¹. SII отражает баланс между системной воспалительной активностью и иммунным статусом. Повышенные уровни SII продемонстрировали прогностическую ценность при ряде цереброваскулярных нарушений, позволяя предсказывать тяжесть острого инсульта и неблагоприятные функциональные исходы; они также были ассоциированы с общим бременем церебральных микрососудистых заболеваний (CSVD), когнитивными нарушениями и степенью тяжести диагноза пародонтита^12,13. Поскольку пародонтит вызывает хроническое системное воспаление, оценка SII совместно с пародонтологическими параметрами может улучшить выявление лиц с риском скрытого микрососудистого повреждения головного мозга.

Несмотря на растущий интерес к оси «полость рта — мозг», в современной литературе имеется ряд методологических ограничений. Большинство исследований сосредоточено на отдельных визуализационных маркерах ЦСВС или единичных параметрах здоровья полости рта, без интеграции степени тяжести периодонтита, его конечного клинического последствия (потери зубов) и системных иммуновоспалительных реакций в единую оценку. Что еще более важно, клиническая практика требует практических инструментов оценки рисков, однако визуальные инструменты, такие как номограммы для выявления пациентов с высоким риском ЦСВС на основе комбинированных профилей орального и системного воспаления, остаются ограниченными. Существующие подходы к оценке риска ЦСВС в основном опираются на отдельные биомаркеры или традиционные демографические факторы, которые могут недостаточно точно отражать многофакторные взаимодействия между системным воспалением и здоровьем полости рта. Кроме того, разработка надежных прогностических моделей требует использования устойчивых методов отбора переменных. Традиционные подходы, такие как пошаговая регрессия, могут быть нестабильными при применении к многомерным клиническим наборам данных и могут подвергаться влиянию коррелирующих предикторов. Метод регрессии LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) решает эти проблемы путем применения штрафования коэффициентов для уменьшения переобучения и выявления наиболее информативных предикторов для разработки модели¹⁴.

Исходя из этих пробелов в знаниях, данное ретроспективное перекрестное исследование было разработано с двумя основными целями. Во-первых, мы стремились охарактеризовать дозозависимую связь между количеством сохраненных зубов и высокой степенью выраженности церебральных сосудистых заболеваний (CSVD), используя анализ ограниченных кубических сплайнов (RCS) для оценки потенциальных нелинейных пороговых эффектов и линейных трендов. Во-вторых, мы стремились разработать эксплоративную клиническую номограмму с использованием метода отбора переменных LASSO и оценить прирост точности реклассификации риска при добавлении периодонтальных параметров к традиционным факторам риска. Мы предположили, что интеграция статуса тканей пародонта, потери зубов и индекса SII в многомерную модель может создать эксплоративную визуальную основу для оценки кумулятивной нагрузки CSVD и улучшить индивидуальную стратификацию риска. В клинической практике предлагаемая номограмма предназначена в качестве быстрого неинвазивного вспомогательного инструмента, который поможет неврологам выявлять пациентов, которым может потребоваться раннее цереброваскулярное обследование или многопрофильный стоматологический осмотр. Однако, учитывая ее эксплоративный характер, умеренные показатели дискриминационной способности и отсутствие внешней валидации, номограмма не должна рассматриваться как замена диагностике на основе магнитно-резонансной томографии (МРТ). Кроме того, ее применение может быть ограничено у пациентов с активными острыми инфекциями, тяжелыми аутоиммунными заболеваниями или перенесенными недавно травмами, так как эти состояния могут существенно влиять на системные воспалительные биомаркеры и искажать оценку риска.

Протокол

В данное ретроспективное одномоментное ассоциативное исследование были включены пациенты, последовательно поступавшие в отделение неврологии во 2-ю народную больницу города Чанчжоу с головокружением, головной болью, для скрининга инсульта или когнитивной оценки в период с января 2022 года по декабрь 2024 года. Информированное согласие не требовалось в связи с ретроспективным, неинтервенционным характером исследования и использованием полностью анонимизированных данных. Исследование было одобрено Комитетом по этике клинических медицинских технологий 2-й народной больницы города Чанчжоу (ID одобрения IRB: [2023] YLJSA069) и проводилось в соответствии с внутренними правилами учреждения.

Дизайн исследования и группа пациентов

Первоначально было обследовано 850 пациентов. Критерии исключения были строго определены следующим образом: (1) отсутствие полных серий МРТ головного мозга (в частности, отсутствие магнитно-резонансной томографии, взвешенной по магнитной восприимчивости [SWI], что делает невозможным точную оценку микрокровоизлияний); (2) отсутствие подробных записей зондирования периодонта или данных о количестве зубов во всей полости рта; (3) неполные данные общего анализа крови, препятствующие расчету SII; (4) наличие в анамнезе массивного инсульта, опухоли головного мозга, черепно-мозговой травмы или инфекции центральной нервной системы; и (5) наличие активной острой инфекции, тяжелого аутоиммунного заболевания или злокачественного новообразования в течение последнего месяца для минимизации влияния сопутствующих факторов на системные маркеры воспаления. Для обеспечения целостности данных использовался метод анализа полных случаев, при котором исключались лица с отсутствием любого из основных клинико-радиологических параметров. После скрининга в анализ были включены 234 подходящих участника. Данная выборка, включающая 129 событий с высокой нагрузкой, удовлетворяла эмпирическому правилу соотношения количества событий к количеству переменных (EPV) >10 для стабильного многофакторного моделирования.

Оценка состояния тканей периодонта и воспаления

Двое калиброванных периодонтологов провели все клинические обследования полости рта с использованием стандартизированного периодонтального зонда.

Перед началом исследования оба обследователя прошли стандартизационную подготовку; межэкспертная надежность была отличной (κ Коэна = 0,82). Глубина зондирования кармана (PPD) и клинический уровень прикрепления (CAL) измерялись в шести точках каждого зуба. На основании классификации 2018 года, описанной Tonetti et al.¹⁵, заболевания пародонта классифицировались как легкие/отсутствующие, умеренные или тяжелые. В частности, участники были разделены на следующие группы: (1) легкий/отсутствующий периодонтит (включая здоровье пародонта и I стадию периодонтита), определяемый как интердентальный клинический уровень прикрепления (CAL) в месте наибольшей потери прикрепления ≤2 mm и глубина зондирования кармана (PPD) ≤4 mm, без потери зубов, связанной с периодонтитом; (2) умеренный периодонтит (II стадия периодонтита), определяемый как интердентальный CAL 3–4 mm, максимальный PPD ≤5 mm и потеря не более четырех зубов вследствие периодонтита; и (3) тяжелый периодонтит (III/IV стадия периодонтита), определяемый как интердентальный CAL ≥5 mm, PPD ≥6 mm и/или потеря четырех и более зубов вследствие деструкции тканей пародонта¹⁵.

Для каждого участника также было задокументировано количество сохраненных зубов. Поскольку сохранение минимум 20 функциональных зубов является общепризнанным клиническим критерием сохранения базовых функций полости рта и успешного старения полости рта^16,17,18, общее количество зубов было преобразовано в бинарную переменную: выраженная потеря зубов (<20 зубов) по сравнению с невыраженной потерей зубов (≥20 зубов).

Что касается системного воспаления, индекс SII был рассчитан на основе образцов крови, взятых натощак при поступлении. Образцы венозной крови собирали в пробирки с ЭДТА и обрабатывали в соответствии со стандартным протоколом клинической лаборатории больницы перед анализом на автоматическом гематологическом анализаторе для определения количества нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов. Индекс рассчитывали следующим образом:

Для учета сильного перекоса распределения значений SII перед включением в статистический анализ было применено натуральное логарифмическое преобразование (Log_SII).

МРТ-сканирование и общая нагрузка CSVD

Всем испытуемым была проведена стандартизированная МРТ головного мозга с использованием МРТ-сканера 3,0 T, оснащенного стандартной катушкой для головы. Протокол визуализации включал Т1-взвешенные, Т2-взвешенные изображения, инверсию-восстановление с подавлением сигнала от жидкости (FLAIR) и магнитно-резонансную томографию, взвешенную по магнитной восприимчивости (SWI), полученные при толщине среза 5 mm. Стандартные параметры визуализации были настроены следующим образом: Т1-взвешенное изображение (время повторения [TR] = 2,000 ms, время эха [TE] = 9 ms, поле обзора [FOV] = 230 × 230 mm², размер матрицы = 256 × 256); Т2-взвешенное изображение (TR = 4,500 ms, TE = 85 ms, FOV = 230 × 230 mm², размер матрицы = 256 × 256); изображение с инверсией-восстановлением с подавлением сигнала от жидкости (FLAIR) (TR = 8,500 ms, TE = 120 ms, время инверсии [TI] = 2,400 ms, FOV = 230 × 230 mm², размер матрицы = 256 × 256); и визуализация, взвешенная по магнитной восприимчивости (SWI) (TR = 28 ms, TE = 20 ms, угол отклонения = 15°, FOV = 230 × 230 mm², размер матрицы = 256 × 256). Все последовательности были получены при толщине среза 5 mm и межсрезовом интервале 1,0 mm. Конкретная модель сканера указана в таблице материалов. Маркеры визуализации ЦСБВ независимо оценивались двумя врачами по нейровизуализации, которые не имели доступа к клиническим данным участников. Межэкспертная надежность общего показателя бремени ЦСБВ была высокой (κ Коэна = 0,85). Любые расхождения разрешались путем консенсуса с третьим, старшим врачом.

В соответствии с установленным международным консенсусом^1,3, совокупная нагрузка CSVD оценивалась по шкале от 0 до 4 путем анализа четырех нейровизуализационных признаков. Один балл присваивался за каждый из следующих признаков МРТ: (1) наличие как минимум одного лакунарного инфаркта; (2) один или более церебральных микрокровоизлияний (CMBs); (3) расширение периваскулярных пространств (EPVS) в базальных ганглиях умеренной или тяжелой степени (степень ≥2); и (4) выраженные гиперинтенсивности белого вещества (WMH), определяемые как балл по шкале Fazekas ≥2 в глубоком белом веществе или 3 в перивентрикулярной области. Диагностические определения строго соответствовали международному консенсусу Стандартов отчетности о сосудистых изменениях при нейровизуализации (STRIVE-1)¹. Степень гиперинтенсивности белого вещества (WMH) определялась по шкале Fazekas¹⁹, а расширение периваскулярных пространств (EPVS) в базальных ганглиях оценивалось по валидированной 4-балльной визуальной рейтинговой шкале, описанной Potter et al.²⁰. Для разработки модели оценки рисков пациенты с общим баллом нагрузки CSVD ≥2 были классифицированы как имеющие высокую нагрузку CSVD, поскольку данный порог последовательно ассоциируется с ускоренным когнитивным снижением и смертностью^21,22,23.

Сбор данных о ковариатах

Демографические характеристики и клинический анамнез пациентов были извлечены из институциональных электронных медицинских карт. Собранные переменные включали возраст, пол, индекс массы тела (BMI), статус курения и потребление алкоголя. Кроме того, для каждого участника были задокументированы кардиометаболические и сосудистые сопутствующие заболевания, включая дислипидемию, сахарный диабет, гипертонию, ишемическую болезнь сердца (CAD), перенесенный инфаркт миокарда (MI) и ишемический инсульт в анамнезе.

Все сопутствующие заболевания были подтверждены путем анализа диагнозов врачей, зафиксированных в стационарных медицинских картах, истории приема лекарственных препаратов, а также результатов рутинных лабораторных и инструментальных исследований при поступлении в соответствии с установленными клиническими рекомендациями. Гипертензия определялась как систолическое артериальное давление ≥140 mmHg, диастолическое артериальное давление ≥90 mmHg или текущий прием антигипертензивных препаратов. Сахарный диабет определялся как концентрация глюкозы в плазме натощак ≥7,0 mmol/L, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) ≥6,5% или использование сахароснижающих препаратов. Дислипидемия определялась на основании нарушений липидного профиля сыворотки крови натощак или текущей гиполипидемической терапии. ИБС, перенесенный инфаркт миокарда и перенесенный ишемический инсульт подтверждались на основании задокументированного клинического анамнеза, а также архивных отчетов по нейроваскулярной или кардиологической визуализации, доступных в системе электронных медицинских карт.

Статистический анализ и разработка модели

Перед проведением статистического анализа нормальность распределения непрерывных переменных оценивали с помощью критерия Шапиро–Уилка. Описательная статистика для категориальных переменных была представлена в виде абсолютных значений (процентов), и их сравнение проводили с помощью критерия хи-квадрат Пирсона или точного критерия Фишера, в зависимости от ситуации. Непрерывные переменные с нормальным распределением выражали как средние значения ± стандартные отклонения и сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента, тогда как переменные с распределением, отличным от нормального, выражали как медианы с межквартильными интервалами и сравнивали с помощью U-критерия Манна-Уитни. Для исследования возможных нелинейных закономерностей зависимости «доза-ответ» между количеством сохраненных зубов и риском высокой степени выраженности ЦСБВ была построена модель ограниченных кубических сплайнов (RCS), скорректированная по возрасту, гипертензии и Log_SII, с использованием четырех узлов, расположенных на 5-м, 35-м, 65-м и 95-м процентилях распределения количества зубов. Формальная проверка на нелинейность проводилась с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), чтобы определить, что лучше объясняет наблюдаемую связь: пороговый эффект или непрерывный линейный тренд.

Для проведения отбора переменных при наличии коррелирующих предикторов все исходные переменные были введены в модель регрессии LASSO. Оптимальный параметр настройки (λ) был определен с помощью 10-кратной перекрестной проверки и выбран в соответствии с критерием минимальной биномиальной девиации (λ_min). Переменные с ненулевыми коэффициентами были сохранены для последующего анализа. Затем выбранные переменные были введены в модель многофакторной логистической регрессии для оценки отношений шансов (OR) и 95% доверительных интервалов (CI) для их ассоциаций с высокой степенью выраженности CSVD. Полученная окончательная многофакторная модель была использована для построения исследовательского клинического номограммы для индивидуальной оценки риска.

Для оценки дополнительной значимости периодонтальных параметров была проведена сравнительная оценка базовой модели (включающей возраст, гипертензию и Log_SII) и расширенной модели, учитывающей степень периодонтита и количество зубов. Эффективность моделей оценивали с помощью нескольких взаимодополняющих показателей. Дискриминационную способность оценивали по площади под ROC-кривой (AUC), а различия между моделями сравнивали с помощью теста Делонга²⁴. При оптимальном значении порога, определенном по максимальному индексу Юдена, также рассчитывали чувствительность, специфичность, прогностическую значимость положительного результата (PPV) и прогностическую значимость отрицательного результата (NPV). Для количественной оценки улучшения переклассификации риска, обеспечиваемого расширенной моделью, рассчитывали непрерывный индекс улучшения переклассификации (NRI) и интегрированный индекс улучшения дискриминации (IDI)²⁵. Калибровку оценивали с помощью калибровочных кривых, построенных на основе 1 000 бутстреп-выборок с использованием пакета rms, и рассчитывали среднюю абсолютную ошибку между прогнозируемым и наблюдаемым рисками. Чтобы учесть возможный переобучение и обеспечить несмещенную оценку эффективности модели, бутстреп-валидация включала коррекцию оптимизма; в отчете представлены как скорректированные на смещение, так и видимые показатели эффективности модели. Анализ кривых принятия решений (DCA) был проведен для оценки потенциальной клинической полезности путем расчета чистой выгоды в диапазоне пороговых вероятностей. Все статистические анализы и визуализации выполнялись с использованием статистического программного обеспечения и пакетов rms, glmnet, pROC, PredictABEL и dcurves. Статистическая значимость определялась как двустороннее значение P <0,05.

Результаты

Дизайн исследования и популяция пациентов

После исключения 616 человек по причине серьезных сопутствующих заболеваний или отсутствия клинико-радиологических данных, в окончательный анализ было включено 234 подходящих участника, поступивших для неврологического обследования (Рисунок 1). Участники были стратифицированы по совокупному баллу CSVD на группы с высокой нагрузкой (n = 129) и низкой нагрузкой (n = 105). Исходные демографические и клинические характеристики обеих групп представлены в Таблице 1. Участники с высокой нагрузкой CSVD были старше участников с низкой нагрузкой CSVD (67.71 ± 7.41 года против 64.91 ± 7.74 года, P = 0.005) и имели более высокую распространенность гипертензии (63.6% против 48.6%, P = 0.024). Распространенность перенесенного ишемического инсульта также была выше в группе с высокой нагрузкой, хотя эта разница не достигла статистической значимости (21.7% против 12.4%, P = 0.076). Что касается параметров здоровья полости рта, распространенность тяжелого пародонтита была выше в группе с высокой нагрузкой (52.7% против 16.2%, P < 0.001), что сопровождалось большей средней глубиной зондирования пародонтального кармана (PPD; 4.88 mm против 2.54 mm, P < 0.001) и уровнем клинической прикрепленности (CAL; 4.54 mm против 2.12 mm, P < 0.001). Участники группы с высокой нагрузкой также имели меньшее количество сохраненных естественных зубов (18.39 ± 8.15 против 24.36 ± 6.21, P < 0.001). Кроме того, значения Log_SII были выше в группе с высокой нагрузкой, чем в группе с низкой нагрузкой (6.48 ± 0.52 против 6.27 ± 0.45, P = 0.001). Статус курения, индекс массы тела и распределение по полу существенно не различались между группами.

Рисунок 1. Схема отбора участников исследования. Схема, иллюстрирующая отбор участников для ретроспективного одномоментного исследования. Был проведен скрининг последовательно поступивших в отделение неврологии во 2-й государственной больнице города Чанчжоу в период с января 2022 г. по декабрь 2024 г. пациентов с головокружением, головной болью, для скрининга инсульта или оценки когнитивных функций. Перед распределением участников по группам с низкой и высокой степенью выраженности болезни мелких сосудов головного мозга (БМСГМ) последовательно применялись критерии исключения. Щелкните здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Переменная	Низкая степень выраженности ЦСББ (n = 105)	Высокая степень выраженности ЦСББ (n = 129)	Значение P
Возраст (лет), среднее ± SD	64.91 ± 7.74	67.71 ± 7.41	0.005
Мужской пол, n (%)	49 (46.7)	69 (53.5)	0.358
Индекс массы тела (kg/m²), среднее ± SD	24.24 ± 2.92	23.62 ± 3.12	0.122
Гипертензия, n (%)	51 (48.6)	82 (63.6)	0.024
Сахарный диабет, n (%)	27 (25.7)	30 (23.3)	0.76
Дислипидемия, n (%)	55 (52.4)	59 (45.7)	0.358
Ишемическая болезнь сердца, n (%)	20 (19.0)	26 (20.2)	0.87
Инфаркт миокарда, n (%)	4 (3.8)	4 (3.1)	>0.999*
Ишемический инсульт в анамнезе, n (%)	13 (12.4)	28 (21.7)	0.076
Степень периодонтита, n (%)			<0.001
Здоров/Легкая степень	45 (42.9)	21 (16.3)
Средняя степень	43 (41.0)	40 (31.0)
Тяжелая степень	17 (16.2)	68 (52.7)
Количество сохраненных зубов, среднее ± SD	24.36 ± 6.21	18.39 ± 8.15	<0.001
Средняя глубина зондирования пародонтального кармана (PPD, mm), медиана (IQR)	2.54 (2.12–4.13)	4.88 (3.65–6.21)	<0.001
Средний клинический уровень прикрепления (CAL, mm), медиана (IQR)	2.12 (0.89–3.76)	4.54 (3.12–6.45)	<0.001
Log_SII, среднее ± SD	6.27 ± 0.45	6.48 ± 0.52	0.001
Высокочувствительный С-реактивный белок (hs-CRP, mg/L), медиана (IQR)	1.45 (0.76–2.54)	2.89 (1.56–4.32)	<0.001
Гомоцистеин (Hcy, µmol/L), медиана (IQR)	12.34 (9.87–15.65)	15.76 (12.45–19.82)	<0.001

Таблица 1: Исходные характеристики исследуемой популяции в зависимости от степени выраженности болезни мелких сосудов головного мозга (БМСГМ). Непрерывные переменные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение (SD) или медиана (межквартильный размах [IQR]), в зависимости от типа данных. Категориальные переменные представлены в виде числа (процент). * Значение P рассчитано с помощью точного теста Фишера из-за малого количества клеток. Все остальные категориальные сравнения проводились с использованием критерия хи-квадрат Пирсона, если не указано иное. Сокращения: BMI — индекс массы тела; CAL — клинический уровень прикрепления; CAD — ишемическая болезнь сердца; CSVD — болезнь мелких сосудов головного мозга; DM — сахарный диабет; Hcy — гомоцистеин; hs-CRP — высокочувствительный С-реактивный белок; HTN — гипертония; IQR — межквартильный размах; Log_SII — натуральный логарифм системного иммунно-воспалительного индекса; MI — инфаркт миокарда; PPD — зондирующая глубина кармана; SD — стандартное отклонение; SII — системный иммунно-воспалительный индекс.

Оценка состояния периодонта и воспаления

Распределение суммарных баллов бремени CSVD в зависимости от степени периодонтита показано на рисунке 2. Доля участников с более высокими показателями CSVD увеличивалась по мере возрастания тяжести периодонтита, и тест Кохрана-Армитеджа выявил значимую тенденцию (P < 0.001). Связь между количеством сохранившихся зубов и вероятностью высокого бремени CSVD была дополнительно изучена с помощью анализа RCS (рисунок 3). После поправки на возраст, гипертензию и Log_SII формальный тест подтвердил линейный характер зависимости «доза-ответ», а не нелинейный пороговый эффект (P для нелинейности = 0.332). Оценочная вероятность высокого бремени CSVD прогрессивно возрастала по мере уменьшения количества сохранившихся зубов. Однако оценки при наименьшем количестве зубов следует интерпретировать с осторожностью из-за более широких доверительных интервалов.

Рисунок 2. Распределение общего бремени церебрального заболевания мелких сосудов (ЦЗМС) в зависимости от степени периодонтита. Накопительная столбчатая диаграмма, показывающая пропорциональное распределение здорового/легкого, умеренного и тяжелого периодонтита в зависимости от общего балла бремени ЦЗМС (0–4). Тест Кохрана-Армитажа на тенденцию выявил значимое увеличение степени тяжести периодонтита при возрастании бремени ЦЗМС (P для тенденции <0.001). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 3. Анализ ограниченных кубических сплайнов связи между количеством сохранившихся зубов и высокой степенью выраженности церебральной болезни мелких сосудов (ЦБМС). Модель ограниченных кубических сплайнов (RCS), показывающая связь между количеством сохранившихся зубов и логарифмом шансов высокой степени выраженности ЦБМС после поправки на возраст, гипертензию и натуральный логарифм системного иммунно-воспалительного индекса (Log_SII). Сплошная красная линия представляет расчетный логарифм шансов, а закрашенная область — 95% доверительный интервал (ДИ). Тест на нелинейность не был статистически значимым (P для нелинейности = 0.332), что подтверждает линейную связь. Оценки при наименьшем количестве зубов следует интерпретировать с осторожностью из-за более широких доверительных интервалов. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Статистический анализ и разработка модели

Для отбора переменных среди исходных параметров использовалась регрессия LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) с 10-кратной перекрестной проверкой (Supplementary Figure 1). В результате данной процедуры в качестве основных признаков были оставлены возраст, гипертония, степень периодонтита и количество сохранившихся зубов. В последующей модели многофакторной логистической регрессии (Table 2) возраст (отношение шансов [OR] = 1.06, 95% доверительный интервал [CI]: 1.02–1.10, P = 0.008) и гипертония (OR = 2.02, 95% CI: 1.16–3.55, P = 0.014) были независимо связаны с высокой степенью выраженности CSVD. Тяжелый периодонтит (OR = 1.73, 95% CI: 0.25–12.19, P = 0.580) и количество сохранившихся зубов (OR = 0.94, 95% CI: 0.87–1.01, P = 0.112) не достигли статистической значимости, что указывает на ослабление их связи после многофакторной корректировки. Эти пародонтологические параметры были сохранены в окончательной модели в качестве признаков для эксплораторного профилирования. Анализ подгрупп по связи между тяжелым периодонтитом и высокой степенью выраженности CSVD представлен на Supplementary Figure 2. Направление связи в целом было согласованным во всех заранее определенных подгруппах. В частности, OR составили 1.88 (95% CI: 0.19–18.57) у женщин и 1.76 (95% CI: 0.12–25.14) у мужчин; 2.44 (95% CI: 0.21–28.53) у участников с гипертонией и 1.48 (95% CI: 0.11–19.34) у лиц без гипертонии; 2.12 (95% CI: 0.23–19.82) у участников в возрасте ≥65 лет и 1.45 (95% CI: 0.10–21.05) у лиц в возрасте <65 лет. Статистически значимых взаимодействий по полу (P_interaction = 0.916), наличию гипертонии (P_interaction = 0.627) или возрасту (P_interaction = 0.684) обнаружено не было, что свидетельствует об отсутствии модификации эффекта в этих эксплораторных анализах подгрупп.

Переменная	Отношение шансов (ОШ)	95% доверительный интервал (ДИ)	P-значение
Возраст	1.06	1.02–1.10	0.008
Гипертензия	2.02	1.16–3.55	0.014
Log_SII	0.35	0.07–1.81	0.214
Количество сохраненных зубов	0.94	0.87–1.01	0.112
Степень периодонтита
Здоровые/Легкая степень (контрольная группа)	1	—	—
Средняя степень	1.41	0.51–3.90	0.51
Тяжелая степень	1.73	0.25–12.19	0.58

Таблица 2: Многофакторный логистический регрессионный анализ факторов, связанных с высокой степенью выраженности церебральной болезни мелких сосудов (ЦБМС). Переменные, включенные в модель многофакторной логистической регрессии, были отобраны с помощью метода регрессии LASSO (least absolute shrinkage and selection operator). В качестве контрольной категории использовались здоровые ткани/легкий периодонтит. Отношение шансов (ОШ) для количества сохраненных зубов представляет собой изменение шансов развития высокой степени выраженности ЦБМС при наличии каждого дополнительного сохраненного зуба. Сокращения: CI, доверительный интервал; CSVD, церебральная болезнь мелких сосудов; LASSO, метод наименьшего абсолютного сжатия и отбора; Log_SII, натуральный логарифм системного иммунно-воспалительного индекса; OR, отношение шансов.

На основе окончательной многофакторной модели была построена клиническая номограмма в качестве инструмента предварительной визуализации для индивидуальной оценки риска ЦСБВ (Рисунок 4). Номограмма иллюстрирует вклад возраста, гипертензии, Log_SII, степени периодонтита и количества сохранившихся зубов в расчетную вероятность высокого бремени ЦСБВ. Для оценки возможной дополнительной значимости периодонтальных параметров базовая модель, включающая возраст, гипертензию и Log_SII, сравнивалась с расширенной моделью, в которую дополнительно были включены степень периодонтита и количество сохранившихся зубов (Таблица 3). Анализ рабочей характеристики приемника (ROC-анализ) показал AUC 0,688 (95% ДИ: 0,621–0,755) для расширенной модели и 0,656 (95% ДИ: 0,587–0,726) для базовой модели; разница не была статистически значимой согласно тесту Делонга (P = 0,263) (Рисунок 5A). Расширенная модель обеспечила непрерывное улучшение переклассификации (NRI) 0,454 (P < 0,001) и IDI 0,052 (P < 0,001). Калибровка оценивалась с использованием 1 000 бутстреп-ресемплов. График калибровки показал соответствие между расчетной и наблюдаемой вероятностями событий со средней абсолютной ошибкой 0,038 (Рисунок 5B). DCA указал на потенциальную чистую выгоду расширенной модели при выбранных пороговых значениях вероятности (Рисунок 6). Однако эту видимую выгоду следует интерпретировать с осторожностью, поскольку улучшение AUC не было статистически значимым и внешняя валидация не проводилась.

Показатель	Базовая модель	Расширенная модель	P-значение / Улучшение
AUC (95% CI)	0.656 (0.587–0.726)	0.688 (0.621–0.755)	0.263 (DeLong)
Чувствительность	—	0.512	—
Специфичность	—	0.8	—
Прогностическая значимость положительного результата (PPV)	—	0.759	—
Прогностическая значимость отрицательного результата (NPV)	—	0.571	—
Непрерывный чистый индекс переклассификации (NRI)	—	0.454	<0.001
Интегральный индекс улучшения дискриминации (IDI)	—	0.052	<0.001

Таблица 3: Сравнение прогностической эффективности базовой и расширенной моделей. Базовая модель включала возраст, гипертензию и Log_SII. Расширенная модель дополнительно учитывала степень периодонтита и количество сохранившихся зубов. Дискриминационная способность модели оценивалась по площади под ROC-кривой (AUC), а различия между значениями AUC сравнивались с помощью теста DeLong. Чувствительность, специфичность, прогностическая значимость положительного результата (PPV) и прогностическая значимость отрицательного результата (NPV) рассчитывались с использованием оптимального порога отсечения, определенного по максимальному индексу Юдена. Для оценки прироста прогностической эффективности расширенной модели использовались показатели непрерывного чистого улучшения реклассификации (NRI) и интегрированного улучшения дискриминации (IDI). Сокращения: AUC, площадь под ROC-кривой; CI, доверительный интервал; IDI, интегрированное улучшение дискриминации; Log_SII, натуральный логарифм системного иммунно-воспалительного индекса; NPV, прогностическая значимость отрицательного результата; NRI, чистое улучшение реклассификации; PPV, прогностическая значимость положительного результата.

Рисунок 4. Номограмма для оценки вероятности высокого бремени церебральной болезни мелких сосудов (ЦБМС). Номограмма разработана на основе окончательной многофакторной модели логистической регрессии. Чтобы оценить вероятность высокого бремени ЦБМС для конкретного индивидуума, определите значение каждого предиктора для пациента, присвойте соответствующий балл по оси «Points» (Баллы), суммируйте индивидуальные баллы для получения общего количества баллов и спроецируйте общий балл на шкалу вероятности, чтобы оценить прогнозируемый риск высокого бремени ЦБМС. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть этот рисунок в большем размере.

Рисунок 5. Дискриминация и калибровка прогностических моделей. (A) Кривые рабочих характеристик приемника (ROC-кривые), сравнивающие базовую модель и расширенную модель. Дискриминационная способность модели оценивалась по площади под ROC-кривой (AUC), а различия между моделями анализировались с помощью теста DeLong. (B) График калибровки расширенной модели, построенный с использованием 1 000 бутстреп-выборок. На графике совместно представлены кривые явной, скорректированной по смещению и идеальной калибровки, а также доверительные пределы (CL). Качество калибровки оценивалось по средней абсолютной ошибке между прогнозируемыми и наблюдаемыми вероятностями. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 6. Анализ кривых принятия решений для прогностических моделей. Анализ кривых принятия решений (DCA), сравнивающий чистую выгоду базовой и расширенной моделей в диапазоне пороговых вероятностей. Стратегии «Лечить всех» (Treat All) и «Не лечить никого» (Treat None) представлены в качестве контрольных кривых. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

В целом, результаты продемонстрировали значимые нескорректированные связи между тяжестью заболеваний пародонта, потерей зубов и высокой степенью выраженности ЦСВС, а также линейную связь между уменьшением количества сохранившихся зубов и увеличением риска ЦСВС. Тем не менее, после многофакторной корректировки тяжелый пародонтит и количество сохранившихся зубов не показали независимой связи с высокой степенью выраженности ЦСВС. Полученные данные обосновывают исследовательское использование показателей состояния пародонта в рамках предварительной модели визуализации рисков, однако не подтверждают их интерпретацию в качестве независимых предикторов или использование номограммы как клинически применимого инструмента скрининга.

Доступность данных:

Обезличенный набор данных на уровне участников, лежащий в основе результатов, представленных в данном исследовании, приведен в Дополнительной таблице 1 и представлен вместе с данной рукописью.

Дополнительная фигура 1. Отбор переменных с использованием регрессии LASSO (least absolute shrinkage and selection operator). Параметр настройки (λ) был оптимизирован с помощью 10-кратной перекрестной проверки на основе биномиальной девиансности. Вертикальные пунктирные линии указывают оптимальные значения λ, соответствующие критерию минимума и критерию одной стандартной ошибки (1-SE).Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительная фигура 2. Анализ подгрупп связи между тяжелым периодонтитом и высокой степенью выраженности церебральной болезни мелких сосудов (ЦБМС). Форест-график, отображающий отношения шансов (ORs) и 95% доверительные интервалы (CIs) для связи между тяжелым периодонтитом и высокой степенью выраженности ЦБМС в предопределенных подгруппах. Вертикальная пунктирная линия соответствует значению OR, равному 1,0.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительная таблица 1. Обезличенный набор данных на уровне участников, поддерживающий результаты анализов, представленных в данном исследовании. Набор данных включает анонимизированные демографические характеристики, сосудистые факторы риска, переменные пародонтального обследования, лабораторные показатели, результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ), показатели степени выраженности церебральной болезни мелких сосудов (ЦБМС) и переменные оценки межэкспертной согласованности, использованные для статистического анализа. Определения переменных соответствуют описанным в разделе «Протокол».Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Обсуждение

В настоящем исследовании изучалась взаимосвязь между деструкцией периодонта, количеством сохраненных зубов и совокупным бременем ЦСВС, что привело к разработке ознакомительной клинической номограммы. Хотя однофакторный анализ выявил связь между тяжелым периодонтитом, потерей зубов и высоким бременем ЦСВС, многофакторная логистическая регрессия показала, что тяжелый периодонтит (P = 0.580) и количество сохраненных зубов (P = 0.112) не были независимо связаны с высоким бременем ЦСВС после поправки на традиционные сердечно-сосудистые факторы риска, включая возраст и гипертензию. Соответственно, эти периодонтальные параметры не следует интерпретировать как независимые предикторы высокого бремени ЦСВС в данной когорте. Напротив, наблюдаемые связи ослабли после многофакторной корректировки. Предыдущие исследования, изучавшие взаимосвязь между здоровьем полости рта и цереброваскулярными заболеваниями, в основном были сосредоточены на отдельных нейровизуализационных маркерах, таких как лакунарные инфаркты или бремя гиперинтенсивности белого вещества²⁶. В отличие от них, в настоящем исследовании в качестве основного исхода была принята общая оценка бремени ЦСВС в соответствии с современными рекомендациями по нейровизуализации и актуальными концептуальными основами болезни мелких сосудов головного мозга, что обеспечило более комплексную оценку диффузного церебрального микрососудистого повреждения^1,3,27.

Заслуживающим внимания результатом анализа RCS стало отсутствие статистически значимой нелинейной связи (P для нелинейности = 0,332), что подтверждает наличие непрерывной линейной зависимости между уменьшением количества сохраненных зубов и увеличением вероятности высокой степени выраженности CSVD, а не выраженный пороговый эффект. Порог в 20 сохраненных зубов, использованный для стратификации, был выбран в соответствии с установленными клиническими критериями функционального состояния зубного ряда и успешного старения полости рта, а не на основе сплайн-анализа^16,17,18. Важно отметить, что порог в 20 сохраненных зубов, использованный для бинарной стратификации, был определен заранее, до анализа данных. Этот критерий был выбран на основе общепринятого клинического консенсуса относительно функционального состояния зубного ряда и успешного старения полости рта (например, инициатива ВОЗ «8020»), чтобы представить минимальное количество зубов, которое обычно считается необходимым для поддержания базовых функций полости рта; он не был выведен из текущего набора данных. Потеря зубов и хронические заболевания пародонта остаются важными проблемами общественного здравоохранения из-за их связи с нарушением функций полости рта и системным здоровьем²⁸. Новые данные также указывают на потенциально двунаправленную связь в рамках оси «полость рта — мозг», при которой болезнь мелких сосудов головного мозга сама по себе может быть связана с ускоренным ухудшением состояния пародонта²⁹. Для оптимизации выбора предикторов была реализована регрессионная модель LASSO с использованием оптимизации методом координатного спуска³⁰. По сравнению с традиционными методами пошаговой регрессии, LASSO обеспечивает структуру регуляризации, которая может повысить стабильность модели и уменьшить переобучение при одновременном рассмотрении коррелирующих клинических переменных³¹. Переменные, сохраненные после отбора LASSO, были затем включены в модель многофакторной логистической регрессии для разработки номограммы. Хотя Log_SII не была сохранена автоматизированной процедурой отбора переменных LASSO, она была намеренно включена в качестве заранее определенной клинической ковариаты как в базовую, так и в расширенную прогностические модели из-за ее установленной клинической значимости как маркера системного воспаления при цереброваскулярных заболеваниях и периодонтите. Такой подход обеспечил поправку на статус системного воспаления, позволяя при этом оценить дополнительный вклад переменных пародонта. Поскольку LASSO является методом прогностического отбора переменных, а не методом причинно-следственного вывода, включение или исключение отдельных переменных не следует интерпретировать как доказательство наличия или отсутствия мультиколлинеарности или причинной значимости.

С биологической точки зрения тяжелый периодонтит характеризуется как локализованная дисбиотическая инфекция, которая может способствовать развитию системных воспалительных реакций³². Было показано, что периодонтальная терапия снижает уровень системных маркеров воспаления и улучшает функцию периферического эндотелия, что подтверждает связь между здоровьем полости рта и сосудистой функцией³³. Пародонтопатогены, включая Porphyromonas gingivalis, и их липополисахаридные компоненты могут попадать в системный кровоток во время жевания или гигиенических процедур в полости рта; бактериальные компоненты были обнаружены и в нервных тканях³⁴. Хроническое системное воздействие этих воспалительных стимулов было предложено в качестве одного из механизмов, которые могут способствовать эндотелиальной дисфункции и нарушению гематоэнцефалического барьера — процессам, участвующим в патогенезе болезни мелких сосудов головного мозга³⁵. Для оценки клинической полезности полученной прогностической модели был проведен анализ кривой принятия решений (DCA) для оценки потенциальной чистой выгоды при различных пороговых вероятностях³⁶. Хотя DCA указал на потенциальные преимущества перед стратегиями по умолчанию, он отражает теоретическую эффективность модели и не устанавливает реальную клиническую пользу или улучшение исходов для пациентов. Для обеспечения прозрачности отчетности, а также облегчения независимой оценки и репликации, разработка и описание этого эксплораторного рабочего процесса проводились в соответствии с рекомендациями Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD)³⁷. Данная структура отчетности актуальна, поскольку было выдвинуто предположение, что хроническое вялотекущее воспаление в полости рта взаимодействует с системными метаболическими путями, участвующими в церебральной нейродегенерации³⁸. Оценка модели включала установленные меры валидации вместе с дополнительными индексами прогностической эффективности³⁹. В более широком смысле этот подход отражает потенциальные системные последствия локального воспаления слизистых оболочек⁴⁰. Тем не менее, учитывая умеренную дискриминационную способность модели (AUC = 0.688), отсутствие статистически значимого улучшения AUC по сравнению с базовой моделью согласно тесту Делонга (P = 0.263) и широкие доверительные интервалы для переменных здоровья полости рта, предлагаемую номограмму следует интерпретировать строго как предварительную эксплораторную визуализационную схему, а не как клинически применимый инструмент для рутинной неврологической практики.

Для воспроизводимости и успешной реализации предлагаемого рабочего процесса важны несколько методологических этапов, которые могут повлиять на reported model performance. Во-первых, периодонтальные обследования должны быть строго стандартизированы: калиброванные специалисты проводят зондирование глубины пародонтальных карманов и измерение уровня клинической прикрепленности во всей полости рта в шести точках каждого зуба в соответствии с классификацией EFP/AAP 2018 года¹⁵. Во-вторых, воспроизводимость нейровизуализации зависит от стандартизированных протоколов сбора данных магнитно-резонансной томографии 3,0 T, включая последовательности инверсии-восстановления с подавлением сигнала от свободной жидкости (FLAIR) и взвешенное по магнитной восприимчивости изображение (SWI), а также валидированных критериев оценки общего бремени церебральных заболеваний мелких сосудов (CSVD) на основе консенсуса¹. В-третьих, забор крови и лабораторная обработка должны быть стандартизированы с использованием образцов венозной крови, взятых натощак, и единообразных процедур обращения с биоматериалом для обеспечения надежного расчета натурального логарифма системного иммунно-воспалительного индекса (Log_SII). Дополнительные меры, которые могут улучшить реализацию, включают использование электронных стоматологических карт для уменьшения ошибок ручного ввода данных и стандартизированные процедуры обработки пропущенных данных.

Несмотря на эти методологические особенности, следует признать наличие нескольких ограничений. Одноцентровой ретроспективный одномоментный дизайн исследования не позволяет сделать выводы о причинно-следственных связях. Кроме того, хотя включение 129 случаев с высокой нагрузкой CSVD соответствовало критерию количества событий на переменную для разработки стабильной модели, относительно небольшой размер выборки ограничил статистическую мощность многофакторного анализа. Модель также не учитывала несколько потенциальных искажающих факторов, включая гигиенические привычки полости рта (например, частоту чистки зубов и использования зубной нити) и предшествующее пародонтологическое лечение, которые могут влиять на состояние пародонта. Кроме того, нельзя исключить обратную причинно-следственную связь, поскольку пациенты с тяжелой формой CSVD или инвалидностью после инсульта могут иметь нарушения когнитивных функций, двигательных функций и мелкой моторики, что потенциально ухудшает гигиену полости рта⁴¹ и снижает частоту посещения стоматолога для рутинного ухода⁴². Следовательно, тяжелый пародонтит может в некоторой степени быть следствием, а не причиной нейроваскулярных нарушений. Наконец, ретроспективный дизайн исключил возможность сбора образцов поддесневого налета для секвенирования 16S рибосомальной РНК или метагеномного профилирования, что ограничило исследование потенциальных связей между микробиомом полости рта и циркулирующими воспалительными медиаторами или биомаркерами, связанными с амилоидом⁴³. Отсутствие независимой внешней валидационной когорты остается серьезным ограничением, и обобщаемость предлагаемой модели для других популяций еще не установлена. Обосновано проведение будущих многоцентровых проспективных исследований с формальной оценкой размера выборки, внешней валидацией и включением дополнительных биологических маркеров.

В заключение следует отметить, что тяжелый пародонтит и наличие менее 20 зубов продемонстрировали значимую одномерную связь с высоким бременем ЦСБВ; однако после многомерной корректировки эти связи ослабли и не оказались независимо связанными с высоким бременем ЦСБВ в данной когорте. Предложенная клиническая номограмма, объединяющая пародонтологические параметры с традиционными факторами риска, представляет собой предварительную неинвазивную исследовательскую основу для индивидуальной визуализации рисков, а не клинически валидированный инструмент скрининга. Перед рассмотрением возможности рутинного клинического применения требуется внешняя валидация на независимых когортах. Несмотря на то, что для выяснения причинно-следственной связи между здоровьем полости рта и ЦСБВ необходимы лонгитюдные исследования, поддержание здоровья пародонта и сохранение функционального зубного ряда остаются важными направлениями для будущих мультидисциплинарных исследований возрастной цереброваскулярной болезни.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
Автоматический гематологический анализатор	Sysmex	XN-1000	Используется для определения количества клеток периферической крови для расчета системного иммуновоспалительного индекса (SII).
Пробирки для забора крови с ЭДТА (K2 ЭДТА)	Becton, Dickinson and Company	367841	Используются для забора венозной крови натощак.
Система электронных медицинских карт (ЭМК)	Winning Health Technology Group	Winning EMR v6.0	Используется для извлечения демографической и клинической информации о пациентах.
Магнитно-резонансный томограф (МРТ) (3.0 T)	Siemens Healthineers	MAGNETOM Prisma 3.0T	Используется для проведения стандартизированных исследований МРТ головного мозга.
Катушка МРТ для головы	Siemens Healthineers	64-channel Head/Neck Coil	Стандартная катушка для головы, используемая при МР-сканировании.
Периодонтальный зонд (UNC-15)	Hu-Friedy	PCPUNC15	Используется для измерения глубины периодонтального кармана (PPD) и уровня клинической прикрепленности (CAL).
Пакет R: dcurves	CRAN	Version 0.4.0	Используется для анализа кривых принятия решений (DCA).
Пакет R: glmnet	CRAN	Version 4.1-8	Используется для регрессии методом наименьшего абсолютного сжатия и отбора (LASSO) и выбора переменных.
Пакет R: pROC	CRAN	Version 1.18.5	Используется для анализа рабочих характеристик приемника (ROC-кривых) и тестов Делонга.
Пакет R: PredictABEL	CRAN	Version 1.2-4	Используется для расчета непрерывного чистого улучшения реклассификации (NRI) и интегрированного улучшения дискриминации (IDI).
Пакет R: rms	CRAN	Version 6.7-1	Используется для анализа ограниченных кубических сплайнов (RCS), построения номограмм и бутстреп-калибровки.
Программное обеспечение R для статистических вычислений	R Foundation for Statistical Computing	Version 4.3.1	Среда статистических вычислений, использованная для всех видов анализа.