Исследовательская статья
В этом пилотном исследовании проводится сравнение вагинального мизопростола и вставки динопстона для стимуляции родов у многородовых женщин с неблагоприятным уровнем шейки матки. За 24 часа вагинальные роды были сопоставимы, в то время как мизопростол показал более низкое использование токолитиков и уровень околоплодной жидкости, окрашенной меконием, с аналогичной безопасностью.
Сравнить эффективность и безопасность вагинальных таблеток мизопростола 25 мкг с динопростоном контролируемым высвобождением для стимуляции родов у многородовых женщин с неблагоприятной шейкой матки. Это пилотное когортное исследование с одним центром включало проспективную когорту мизопростола (n = 23) и ретроспективный исторический контроль динопростонов (n = 26). Участниками были многородовые женщины с однородными беременностями, кефалическим проявлением, показателем Бишопа < 6 и отсутствием противопоказаний для вагинальных родов. Первичными результатами были частота родов через 24 часа и токолитическое применение при тахисистолии матки, определённое клиницистами. Вторичные исходы включали частоту кесарева сечения, амниотическую жидкость с меконием, послеродовое кровотечение и неонатальные исходы. Показатели вагинальных родов за 24 часа были схожи между группами (82,6% против 80,8%, p = 0,840). Группа мизопростола имела значительно более низкое использование токолитов (8,7% против 38,5%, p = 0,037) и более низкую частоту употребления амниотической жидкости, окрашенной меконием (4,3% против 23,1%, p = 0,037). Показатели кесаревого сечения составили <5% в обеих группах (4,3% против 3,8%, p = 1,000). Значимых различий в послеродовых кровотечениях или неонатальных исходах не выявлено. Вагинальные таблетки Мизопростола 25 мкг достигли сопоставимых частот доставки через влагалище за 24 часа с динопростоном, при снижении использования токолитиков в этой пилотной когорте.
Индукция родов в третьем триместре означает инициацию сокращений матки до спонтанного начала родов с помощью фармакологических или других вмешательств для достижения родов. Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), примерно 20–25% беременных женщин в мире нуждаются в стимулированных родах для завершенияродов 1,2. Критическим фактором успешной индукции является степень зрелости шейки матки. Более 50% беременных женщин, проходящих индукцию, имеют неблагоприятную шейку матки, определяемую как балл Бишопа ниже 6, что требует вмешательств для стимулирования созревания шейкиматки 3. На международном уровне наиболее распространёнными методами созревания шейки матки являются вагинальные препараты простагландинов (например, мизопростол, динопростон) и механические методы, такие как шейные баллонные катетеры и катетерФолея 4,5. Катетерный баллон Фоли — широко используемый механический метод созревания шейки матки с благоприятным профилем безопасности, сравниваемый с динопростоном в нескольких клиническихисследованиях 6.
После внедрения политики по двум и трем ребёнкам, многородовые женщины теперь составляют примерно 53,9% беременностей в Китае7. Эта группа часто подвергается более высоким акушерским рискам, включая более высокую распространённость сопутствующих заболеваний и травм при рождении. Хотя китайское руководство 2024 года по созреванию шейки матки и стимуляции родов одобряет 25 мкг вагинальных таблеток мизопростола, оно лишь рекомендует «проявлять осторожность перед введением» у многородовых женщин и не содержит конкретных рекомендаций, адаптированных к паритету. Этот разрыв подчёркивает необходимость доказательств, направленных на многородовых женщин в китайском контексте.
Простагландины способствуют родам с помощью двойных механизмов. Во-первых, деградация волокон коллагена и размягчение шейки матки достигались путём стимуляции шейной соединительной ткани для высвобождения коллагеназы и эластазы. Во-вторых, сокращения матки вызваны усилением активности легкоцепной киназы миозина за счёт увеличения внутриклеточной концентрации свободного кальция в миоцитахматки 8. Мизопростол является синтетическим аналогом простагландина E1 (PGE1), тогда как динопростон — естественно встречающийся простагландин E2 (PGE2). Недавний систематический обзор Cochrane, включавший 39 рандомизированных контролируемых исследований с участием более 8000 участников, не выявил значимой разницы между двумя препаратами по частоте кесаревого сечения (коэффициент вероятностей OR) = 0,94; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,84–1,05) или частота тахисистолы матки (OR = 1,21; 95% ДИ: 0,91–1,60)9.
Однако предыдущие исследования часто не смогли стратировать результаты по паритету, и в Китае мизопростол регулярно вводили внутривагинально, деля таблетки по 200 мкг для получения более низкой дозы. Такое использование вне указания связано с проблемами с точностью дозировки и снижением стабильностипрепарата 10. С недавним появлением отечественных вагинальных таблеток мизопростола по содержанию 25 мкг в Китае, теперь доступна стандартизированная акушерско-специфическая формула. Одобрение формулы на этикетке не гарантирует по умолчанию превосходящую эффективность или безопасность по сравнению с правильно дозированным использованием вне инструкции, и для подтверждения клинических преимуществ необходимы сравнительные данные. Ведущие международные рекомендации, включая Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG), Международную федерацию гинекологии и акушерства и Модельный список основных лекарств ВОЗ, все рекомендуют 25 мкг внутривагиналной дозы мизопростола в качестве предпочтительного режима для стимуляцииродов 11,12. Руководство по созреванию шейки матки и стимуляции родов во время третьего триместра беременности (2024), выпущенное Китайской медицинской ассоциацией, также поддерживает использование вагинальных таблеток мизопростола по содержанию 25 мкг (мизопростола). Однако для многородовых женщин в рекомендации указано только, что «следует проявлять осторожность перед введением», без конкретных клиническихрекомендаций 5. Хотя несколько рандомизированных исследований и мета-анализов сравнивали мизопростол и динопростон для стимуляции родов в общих акушерских группах, немногие исследования специально сосредотачивались на многородовых женщинах с неблагоприятной шейкой матки, и результаты, стратификационированные по паритету, редко сообщаются. Кроме того, существует дефицит реальных данных о недавно введённой акушерско-специфической таблетке 25 мкг мизопростола вагинальной вагины у китайских многородовых женщин.
Соответственно, исследование направлено на устранение этого разрыва, предоставив предварительные сравнительные данные об эффективности и безопасности в этой малоизученной, но всё более распространённой подгруппе. Эти данные являются пилотными и генерирующими гипотезы и направлены на информирование будущих, более крупных, рандомизированных оценок. Цель исследования — сравнить эффективность и безопасность вагинальных таблеток с мизопростолом с содержанием 25 мкг и динопростоновых вагинальных суппозиториев для созревания шейки матки у многородовых женщин с однородной беременностью и неблагоприятной шейкой матки, предоставляя тем самым ориентир для клинической практики.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Это исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено этическим комитетом Женской и детской больницы New Century (Одобрение No 2024LLSC2106). Письменное информированное согласие было получено от всех участников. Схема блока исследования представлена на рисунке 1. Все материалы, оборудование и программное обеспечение, использованные в этом исследовании, подробно описаны в Таблице материалов.
Новизна результатов исследования
Это пилотное исследование стало первым в реальном мире клиническим исследованием, сосредоточённым на отечественных таблетках мизопростола с вагинальной кислотой 25 мкг специально для многородовых женщин с неблагополучной шейкой матки в Китае. Это заполняет пробел в доказательствах рекомендаций, который лишь даёт смутное предупреждение для множественных кандидатов без целевых рекомендаций. Также было подтверждено, что стандартизированные вагинальные таблетки мизопростола с содержанием 25 мкг обеспечивают сопоставимую частоту родов через 24 часа с динопростоном, при этом значительно снижая потребность в токолизе и заболевание околоплодной околоплодной жидкости, предоставляя новые высокоуровневые клинические доказательства индивидуализированной стратегии стимуляции родов в многородной популяции. Кроме того, он избегает риска неточности дозы, связанной с делением таблеток вне инструкции, и служит практическим ориентиром для отечественной акушерской практики и последующих крупномасштабных рандомизированных исследований.
Исследуемая популяция
Это было одноцентровое пилотное когортное исследование, включающее как проспективные, так и ретроспективные данные. В предполагаемую когорту вошли 23 многородовые женщины с однородной беременностью, показаниями к стимуляции родов и неблагоприятной шейкой матки, которые были приняты в отделение акушерства Пекинской женской и детской больницы New Century с мая 2024 по май 2025 года. Эти пациенты получили 25 мкг вагинальных таблеток мизопростола для созревания шейки матки и входили в экспериментальную группу. Контрольная группа была отобрана ретроспективно и включала 26 многородовых женщин, которые проходили стимуляцию родов с использованием вагинальных суппозиториев с устойчивым высвобождением динопростона в той же больнице в аналогичный период 2023 года. В каждом периоде времени пациенты, соответствующие критериям включения и исключения, включались последовательно. Существенных изменений в протоколах больниц между 2023 и 2024–2025 годами не произошло, что подтверждается институциональными записями. Решение не использовать одновременную контрольную группу динопростона было вызвано изменением институциональной практики после внедрения вагинальной таблетки мизопростола с 25 мкг и её утверждения в национальных рекомендациях, что сделало рутинное применение динопростона редким у сопоставимых пациентов. Это исследование было одобрено этическим комитетом больницы. Все участники потенциальной когорты мизопростола предоставили письменное информированное согласие после получения подробной информации о медицинских процедурах, связанных с стимуляцией родов. Для ретроспективной когорты динопростонов комитет по этике предоставил отказ от информированного согласия, поскольку исследование включало анонимный анализ существующих медицинских записей и представляло минимальный риск для участников. Все анализы проводились с использованием анализа полного случая из-за дизайна наблюдательной когорты и отсутствия недостающих ключевых данных.
Критерии включения
Участники имели право на включение, если они соответствовали следующим критериям: беременность с цефалическим проявлением; многородовые женщины с историей 1–2 предыдущих родов; гестационный возраст ≥37 недель; указание на стимуляцию родов без начала спонтанных родов и балл Бишопа <6; отсутствие противопоказаний для стимуляции родов или вагинальных родов; и наличие полных клинических данных. На основании Руководства по созреванию шейки матки и стимуляции родов во время третьего триместра беременности (2024)5 показания для стимуляции родов включали постсроковую беременность (≥41 неделя), аномальный объём амниотической жидкости (олигогидрамнио или полигидрамниос), аномальные движения плода, гестационный сахарный диабет, гипертонические расстройства беременности, ограничение роста плода и внутрипечёночный холестаз беременности.
Критерии исключения
Критерии исключения включали внутриматочную смерть плода, стимуляцию родов при смертельных аномалиях плода, сопутствующие заболевания или осложнения матери, исключающие роды через влагалище, анамнез рубцов матки или разрезов шейки матки, инфекции генитального тракта, такие как вагинит, индекс Бишопа ≥ 6, астму, глаукому, использование катетеров с баллонными баллонами шейки матки (отдельно или в комбинации) для созревания шейки матки, а также анамнез 3 и более предыдущих родов.
Расчёт размера выборки
Согласно предыдущей литературе, частота родов через 24 часа с динопростоном составляет примерно 75–85%13. При условии сопоставимой частоты в группе мизопростола и с использованием не-неполноценности дизайна с односторонним α 0,05, β 0,20 и не-неполноценностью −15%, требуемый минимальный размер выборки на группу был рассчитан как 20 с использованием PASS 15.0. С учётом 10% отточения было запланировано как минимум 22 участника для включения в каждую группу. Маржа неполноценности в −15% была выбрана прагматично, основываясь на предыдущих отчетах 75–85%13 и суждения клиницистов учреждения относительно самой большой клинически приемлемой разницы, которая всё равно поддерживала бы использование мизопростола при наличии других преимуществ (например, стоимости и доступности). Признается, что эта граница не была выведена из формального консенсуса и должна интерпретироваться осторожно. Расчёт размера выборки основывался на первичной конечной точке эффективности (24 часа вагинальных родов). Это исследование было задумано как пилотное с небольшой выборкой для формирования гипотезы для будущих крупномасштабных исследований.
Группа мизопростола
Участники экспериментальной группы получили 25 мкг вагинальных таблеток мизопростола для созревания шейки матки. Протокол введения следовал рекомендациям рекомендацийACOG 11 и «Руководство по созреванию шейки матки и стимулированию родов во время третьего триместра беременности (2024)»5. Перед введением был подтверждён реактивный мониторинг сердечного ритма плода, мочевой пузырь опорожнен и проведена дезинфекция промежности. Затем в заднюю часть влагалищного форникса была помещена таблетка мизопростола объемом 25 мкг (мкг мизопростола). В зависимости от активности матки допускались повторные дозы по 25 мкг каждые 6 часов, максимум 3 дозы (общая доза < 75 мкг). Если спонтанные роды не происходили после 3 доз, в случаях преждевременного разрыва оболочек во время введения или когда балл Бишопа достигал ≥ 6, роды вызывались внутривенным окситоцином. Сохранялся минимальный интервал более 4 часов между последней дозой мизопростола и началом приёма окситоцина.
Группа динопростонов
Участники контрольной группы получили вагинальные суппозитории с устойчивым выбросом динопростона (подробно описано в таблице материалов). Введение проводилось в соответствии с «Руководством по созреванию шейки матки и стимулированию родов во время третьего триместра беременности (2024)»5. После дезинфекции промежности суппозиторий помещался глубоко в заднюю часть влагалищного форникса и поворачивался на 90° в поперечное положение. Суппозиторий сохранялся до 24 часов. Если спонтанные роды не начались после удаления или если во время лечения произошёл преждевременный разрыв оболочек без начала регулярных сокращений, стимулирование родов начиналось с помощью внутривенного окситоцина. Между удалением вставка и введением окситоцина был обеспечен минимальный интервал в 30 минут.
Протокол введения окситоцина
Окситоцин вводился в соответствии с рекомендациямиACOG 11: начальная скорость инфузии составляла 2 мЕ/мин, с постепенным увеличением на 2 мЕ/мин каждые 30 минут, до максимума 20 мЕ/мин. Если роды не начинались в течение 12 часов после инфузии окситоцина, попытка стимулирования родов прекращалась в течение 12 часов.
Лечение тахисистолы матки
Тахисистола матки определялась как более 5 схваток в течение 10 минут, сохраняясь более 20 минут. Процедуры лечения включали немедленный мониторинг сердечного ритма плода и вагинальное обследование. В проспективной когорте мизопростола отслеживание активности матки проводилось согласно протоколу для выявления тахисистолии. В ретроспективной группе динопростонов стандартизированные трассы не архивировались равномерно; Таким образом, введение токолита, зафиксированное в таблице, отражается как прагматичный клинический исход, а не как объективное измерение частоты тахизистолы. Не было систематического электронного или бумажного записи объективно определённой тахисистолы матки (>5 схваток в 10 минут в течение >20 мин) для всех участников обеих когорт. Поэтому гиперстимуляция матки оценивалась с учётом клинической необходимости введения токолитиков в сочетании с выполнением определения тахисистолы. В группе динопростонов был удален вагинальный свечитель; В группе с мизопростолом любые остатки лекарств удалялись вручную. Если тахисистола сохранялась, 2,5 г сульфата магния вводилось в виде медленного внутривенного давления в течение более 10 минут. При необходимости добавляли пероральный нифедипин (10 мг) для дальнейшего подавления активности матки. Время введения токолитика не было систематически задокументировано в ретроспективной когорте, поэтому сравнение времени начала тахисистолы между группами было невозможным.
Показатели исхода
Основные исходы: частота родов через влагалище в течение 24 часов после введения лекарства и использование маточных токолитиков (сульфат магния и/или нифедипин) как прагматичного клинического показателя значительной тахисистолии матки. Тахисистола матки определялась как более 5 схваток в течение 10 минут, сохраняясь более 20 минут. Однако из-за неполной ретроспективной документации этого строгого определения использование токолитиков было выбрано как наиболее стабильно доступный показатель в обеих когортах и сообщается как клинический результат, а не как прямая мера тахисистолии.
Вторичные исходы: частота кесарева сечения, время от введения лекарства до начала активных родов (определяется как расширение шейки матки ≥3 см при регулярных сокращениях матки), время от введения лекарства до родов, продолжительность от начала активных родов до родов, использование маточных токолитиков (сульфат магния и/или нифедипин), применение окситоцина, предполагаемая послеродовая потеря крови, частота употребления амниотической жидкости с меконием, а также неонатальные исходы (включая вес при рождении, параметры газов пупковой артерии, показатели Апгара и уровень госпитализации в отделение интенсивной терапии новорождённых [NICU]).
Оценка баллов Бишопа: Оценка Бишопа оценивалась по 3 временным точкам: базовый, 6 часов после вступления и 12 часов после процедуры.
Статистический анализ
Все статистические анализы проводились с использованием программного обеспечения SPSS 23.0 (подробно описанного в таблице материалов). Для непрерывных переменных с нормальным распределением данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (x̄ ± с), а сравнение между группами проводилось с использованием независимого t-теста выборок. Для ненормально распределенных непрерывных данных результаты выражаются как медиана (межквартильный диапазон, IQR). Сравнения проводились с помощью теста Манна–Уитни U. Категориальные переменные представлены в виде частот и процентов (n [%]), при этом сравнения между группами проводятся с помощью теста хи-квадрата (χ2) или точного теста Фишера. Различия между группами сообщаются как различия в риске с 95% ДИ для категорических исходов. Для выявления факторов, связанных с использованием маточных токолитиков, использовалась бинарная логистическая регрессионная модель, а также рассчитаны операционные с 95% ДИ. p-значение <0,05 считалось статистически значимым.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Исходные характеристики
Всего 23 участника были проспективно зачислены в группу мизопростола (экспериментальную), а 26 участников ретроспективно включены в группу динопростонов (контрольной). Статистически значимых различий между группами по возрасту матери, гравитации, паритету, индексу массы тела до беременности (ИМТ), ИМТ до родов, интервалу с момента последней родов, гестационном возрасте при родах, весе предыдущего новорождённого или шкале Бишопа до индукции (все...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Это пилотное исследование стало первым, в котором представлены реальные данные о применении отечественных таблеток мизопростола с вагинальной кислотой 25 мкг у многородовых женщин в Китае. Результаты показывают, что частота родов вагинально за 24 часа в группе мизопростола достигла 82,6%, что сравнимо с 80,8% в группе динопростонов. Оба показателя превысили клинически ожидаемый показатель в 80%, что свидетельствует о благоприятной эффективности. Что ещё важнее, частота применения токолит...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
У авторов не было личных, финансовых, коммерческих или академических конфликтов интересов.
Не применимо. Это исследование не получило финансирования.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| Динопростон | Вагинальный вкладыш с контролируемым высвобождением | 0,1 мг/вкладыш | Ferring Pharmaceuticals |
| Монитор частоты сердечных сокращений плода | Медицинское изделие | Серия CTG | Philips Healthcare |
| Мизопростол | Вагинальная таблетка | 25 мкг | Guangzhou Longsun Pharmaceutical Co., Ltd. |
| Нифедипи́н (токолитическое средство) | Таблетка | 10 мг | Bayer Schering Pharma AG |
| Окситоцин | Инъекция | 10 МЕ/ампула | Shanghai No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co., Ltd. |
| PASS | Программное обеспечение | Версия 15.0 | NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA |
| SPSS Statistics | Программное обеспечение | Версия 23.0 | IBM Corp., Armonk, NY, USA |
| Стерильный комплект для вагинального исследования | Медицинское изделие | Одноразовый | Jiangsu Yuyue Medical Equipment & Supply Co., Ltd. |
Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE
Запросить разрешение