Ограниченная подстилка и гнездование как модель неблагоприятных условий в раннем возрасте у мышей
12 июля 2024 г.
Этот протокол описывает животную модель для изучения того, как невзгоды в раннем возрасте, спровоцированные бедной окружающей средой и непредсказуемой материнской заботой в ранний постнатальный период, влияют на развитие мозга и будущий риск психических расстройств.
В нашей лаборатории мы пытаемся понять, как невзгоды в раннем возрасте влияют на развитие мозга и последующий риск психических расстройств, таких как депрессия и зависимость. Нас особенно интересует, как микроглия, взаимодействуя со стресс-чувствительными нейронами в нескольких областях мозга, может быть механизмом, с помощью которого происходит перестройка цепи. Ранее мы обнаружили, что эта модель ЭЛА провоцирует аберрантные реакции на стресс во взрослом возрасте.
Это было вызвано дисфункциональным микроглиальным синаптическим сокращением возбуждающих синапсов на нейроны, экспрессирующие кортикотропин-рилизинг-гормон в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, и, таким образом, гиперактивацией этой чувствительной к стрессу области мозга. Хотя мы знаем, что неблагоприятный опыт в раннем возрасте увеличивает риск развития всех видов проблем со здоровьем у людей, модель ограниченного постельного белья и гнездования позволяет нам исследовать механизмы того, как это происходит у лабораторных грызунов. И никогда ранее не публиковался видеопротокол этой модели.
Модель ограниченного постельного белья и гнездования очень актуальна с экологической и трансляционной точки зрения, потому что среда с ограниченными ресурсами вызывает непредсказуемую материнскую заботу, явление, которое также может быть изучено на людях. Она также требует минимального экспериментального вмешательства и была успешно внедрена во многих лабораториях по всему миру.
Обзор
В данном исследовании изучается, как неблагоприятные условия в раннем возрасте, вызванные обедненной средой и непредсказуемым материнским уходом, влияют на развитие мозга и риск возникновения психических расстройств в дальнейшем. С помощью модели ограниченного количества подстилочного материала и гнездового материала у лабораторных грызунов исследование направлено на выяснение механизмов, в частности роли микроглии и чувствительных к стрессу нейронов, участвующих в этих процессах.
Основные компоненты исследования
Область науки
- Нейробиология
- Биология развития
- Поведенческая наука
Теоретическая часть
- Неблагоприятные условия в раннем возрасте могут повысить риск возникновения проблем с психическим здоровьем, включая депрессию и зависимости.
- Модель ограниченного количества подстилки и материала для гнезда (LBN) обладает экологической и трансляционной значимостью.
- Данная модель имитирует среду с ограниченными ресурсами, связанную с непредсказуемым материнским уходом.
- Ранее видеопротоколы для этой модели не публиковались.
Цель исследования
- Выявить биологические механизмы, связывающие неблагоприятные условия жизни в раннем возрасте с последующим развитием психических расстройств.
- Изучить роль микроглии в стрессовых реакциях и перестройке нейронных цепей.
- Валидировать лабораторную модель, которая коррелирует с человеческим опытом переживания ранних лишений.
Используемые методы
- Модель ограниченного количества подстилки и материала для гнезда была создана на лабораторных грызунах.
- Основное внимание было уделено микроглии и нейронам с целью оценки влияния стресса на синаптический прунинг.
- Ключевые этапы включали разделение детенышей по чистым клеткам и мониторинг массы тела на 10-й постнатальный день.
- Подробности включали организацию контрольных условий и условий LBN с использованием определенных количеств подстилки и материалов для гнезда.
Основные результаты
- Щенки, выращенные в условиях LBN, были значительно меньше в возрасте 10 дней после рождения, чем контрольная группа.
- Нарушение микроглиального синаптического прунинга привело к аберрантным стрессовым реакциям во взрослом возрасте.
- Модель продемонстрировала, как неблагоприятные условия в раннем возрасте могут привести к гиперактивации отделов мозга, отвечающих за стрессовый ответ.
Выводы
- Данное исследование демонстрирует значительное влияние условий раннего развития на психическое здоровье в будущем.
- Модель LBN оказывается полезной для понимания нейронных механизмов влияния неблагоприятных факторов.
- Полученные результаты могут быть использованы в будущих исследованиях психических расстройств, связанных со стрессом в раннем возрасте.
Часто задаваемые вопросы
Значимость для соответствующей отрасли
Модель ограниченного количества подстилочного материала и гнездового материала (LBN) представляет собой надежную, трансляционно значимую систему для изучения биологического влияния неблагоприятных условий раннего развития на нейроразвитие и долгосрочную реактивность на стресс. Моделируя непредсказуемый материнский уход и дефицит ресурсов, данный подход позволяет снизить риски при определении механизмов мишеней путей стрессового ответа и повышает прогностическую уверенность при моделировании нейропсихиатрических заболеваний. Его внедрение оптимизирует процесс принятия решений по портфелю исследований на стыке валидации мишеней и выбора доклинических моделей для разработки препаратов, воздействующих на ЦНС.
Стратегическое применение в биофармацевтических исследованиях и разработках
Ранние этапы поиска и валидация мишени
- Позволяет исследовать механизмы путей стрессового ответа и микроглиально-нейрональные взаимодействия, имеющие значение для риска развития нейропсихиатрических расстройств.
- Обеспечивает функциональную валидацию мишеней, связывая стресс в раннем возрасте с изменениями на уровне нейронных цепей и поведенческими фенотипами.
- Повышает прогностическую точность при выборе и приоритизации мишеней в ЦНС на основе механистических доказательств.
Скрининг и разработка анализа
- Предоставляет валидированную систему in vivo для количественной оценки фенотипов, вызванных стрессом, и результатов нейроразвития.
- Обеспечивает воспроизводимое измерение количественных показателей, таких как вес детенышей и базальные уровни кортикостерона.
- Позволяет стандартизировать поведенческие и физиологические тесты для последующей оценки соединений.
Трансляционные и доклинические исследования
- Соответствует релевантным моделям неблагоприятных условий раннего развития для поиска трансляционных биомаркеров.
- Обеспечивает преемственность от выявления механизмов до доклинической валидации вмешательств, модулирующих стресс.
- Снижает риски при принятии решений о дальнейшем продвижении за счет предоставления прогностических данных о долгосрочных поведенческих и физиологических исходах.
Интеграция конвейера и рабочих процессов
Модель LBN интегрируется в континуум открытий — от ранних механистических исследований до доклинической валидации, обеспечивая как снижение рисков при выборе мишеней, так и трансляционную согласованность в портфелях препаратов для ЦНС.
- Открывающая биология: позволяет проверить гипотезы о влиянии неблагоприятных условий в раннем возрасте на механизмы стрессоустойчивости и функцию микроглии.
- Скрининг: обеспечивает воспроизводимые количественные конечные точки для оценки эффективности вмешательств при стресс-зависимых фенотипах.
- Аналитика: предоставляет измеримые показатели, такие как вес детенышей и уровень кортикостерона, для проведения надежного статистического сравнения.
- Трансляционные исследования: позволяет перенести доклинические результаты на релевантные для человека модели неблагополучия и уязвимости к стрессу.
- Корпоративное повторное использование: предлагает стандартизированную масштабируемую модель для многократного применения в программах по исследованию ЦНС.
Операционное и корпоративное влияние
- Научная ценность: Повышает точность прогнозирования и снижает механистическую неопределенность при валидации нейропсихиатрических мишеней.
- Операционная ценность: Способствует стандартизации, воспроизводимости и масштабируемости модельных систем, связанных со стрессом.
- Стратегическая ценность: Служит основой для принятия решений о продолжении или прекращении разработки (go/no-go) и повышает эффективность использования капитала за счет снижения рисков на ранних этапах разработки мишеней ЦНС.
- Влияние на портфель: Поддерживает приоритезацию с учетом рисков и продвижение активов в области ЦНС, имеющих трансляционную значимость.
Особенности реализации
- Требуется опыт в области поведенческой нейробиологии грызунов и физиологии стресса.
- Необходим доступ к специализированным клеткам, системам видеонаблюдения и аналитической инфраструктуре для проведения поведенческих и гормональных анализов.
- Требуется строгая стандартизация переменных окружающей среды и процедур между всеми исследовательскими группами.
- Адаптация метода для различных линий мышей и экспериментальных парадигм может потребовать оптимизации протокола.
- Ограничения включают частичное воспроизведение условий неблагополучия, характерных для людей, и возможную вариативность материнского поведения.
