Omurilik Metastazında Hastaya Özgü Elektrik Alan Simülasyonu

Özet

Bu protokol, omurga metastazı için elektrokemoterapinin (EKT) hastaya özgü elektrik alan simülasyonu ve doğrulaması için eksik, tekrarlanabilir bir iş akışını tanımlar. İş akışı, çoklu modal görüntüleme, yarı otomatik ve manuel segmentasyon, doku iletkenliği modellemesi, doğrusal sonlu elemanlı elektrik alan simülasyonu ve prosedür sonrası MRI tabanlı nekroz örtüşme analiziyle deneysel doğrulamayı entegre eder.

Özet

Elektrokemoterapi (EKT), sitotoksik ajanların tümör hücre zarlarını geçici olarak geçirimli hale getiren ve hücre içi ilaç alımını artıran yüksek voltajlı elektrik darbeleriyle birleştirir. Bu minimal invaziv, termal olmayan teknik, cerrahi, radyoterapi veya perkütan termal ablasyonun sınırlı olabileceği kritik yapılara yakın tümörler için özellikle uygundur. Omurgada, EKT, sinir yapılarını korurken ağrı giderme, sinir dekompresyonu ve lokal tümör kontrolü sağlayabilir. Ancak, karmaşık omurga anatomisi, elektrik alan dağılımının sınırlı anlaşılması, özel planlama araçlarının eksikliği ve sinir yaralanması riski nedeniyle uygulaması hâlâ zordur. Bu protokol, omurga EKT'sinde hastaya özgü elektrik alan simülasyonu için tekrarlanabilir bir iş akışını tanımlar. BT ve MRI kombinasyonu ile multimodal görüntüleme, açık kaynak 3D Dilimleyici platformunda yarı otomatik ve manuel segmentasyonlarla tümör, omurga, sinir ve yumuşak doku anatomisinin yeniden inşasını mümkün kılar. Doku iletkenlikleri IT'IS veritabanına göre atanır ve doğrusal sonlu eleman simülasyonları (sabit iletkenlik) AI4DEEP ile gerçekleştirilir; bu modül birden fazla izodoz eşiği üzerinde 3B elektrik alan haritaları hesaplanır. Takip kontrastı artırılmış MRG, simüle edilen izoelektrik alan hacimlerini EKT sonrası nekrotik tümör alanlarla karşılaştıran Zar benzerlik katsayıları aracılığıyla doğrulama için kullanılır. Uzman girişimsel radyologlar tarafından simüle edilmiş elektrik alan haritaları, takip MR ve klinik sonuçların niteliksel karşılaştırılması, yazılımın az tedavi edilen ve aşırı tedavi edilen bölgeleri tahmin etme yeteneğini değerlendirdi. İş akışını değerlendirmek için dokuz ECT prosedürü işlendi. Simüle edilen elektrik alan ile post-EKT nekrozisi arasındaki en yüksek uyum, bu özel klinik ve sayısal ortamda 160–200 V/cm aralığında gözlemlenmiştir. İş akışı ayrıca klinik ve görüntüleme takibi ile uyumlu yetersiz veya aşırı tedavi bölgelerini de belirledi. Açıklanan iş akışı, tekrarlanabilir EKT planlamasının temelini oluşturur; karmaşık omurga EKT prosedürlerinde güvenliği ve etkinliği artırmak için optimize edilmiş elektrot yerleştirme ve parametre ayarlamasını destekler.

Giriş

Omurga metastatik epiduriti sıktır çünkü omurga iskelet metastazlarının baskın bölgesidir ve tüm kemik lokalizasyonlarının %50'sine kadarını oluşturur ^1,2. Klinik gösteri genellikle yaşam kalitesinde belirgin bir bozulma içeren şiddetli ağrı içerir; ardından hızlı ilerleyen nörolojik defiserler gelir ve bu bozukluklar tutulma seviyesine bağlı olarak felç veya tetrapleji ile sonuçlanabilir ^3,4. Radyoterapi, metastatik epidural omurilik kompresyonunda standart bakım sağlarken, dekompresif ve stabilizasyon cerrahisi yeterli performans durumu ve beklenen sağ kalım süresi olan seçilmiş hastalara^{fayda sağlar 5,6}. Stereotaktik ablative radyoterapi, seçilmiş durumlarda lokal kontrolü iyileştirebilir, ancak omurilik toleransı ve planlama karmaşıklığı nedeniyle^{sınırlıdır 7}. Radyoterapi sonrası lokal nükleme veya ilerleme sık görülür ve yeniden ışınlanma, kümülatif doz kısıtlamalarıyla sınırlıdır; bu da genellikle kalıcı ağrı veya ilerleyici nörolojik bozulma olan hastalarda terapötik çıkmaz noktalara yol^{açar 6,7}. Bu bağlamda, kritik sinir yapılarına yakın ağrı giderme, dekompresyon ve tümör kontrolü sağlayabilen yerel termal olmayan bir tekniğe ihtiyaç vardır.

Elektrokemoterapi (EKT), sitotoksik ajanlar, en yaygın bleomisin, plazma zarının geçirgenliğini geçici olarak artıran ve hücre içi ilaç alımını artıran kısa yüksek voltajlı elektrik^{darbeleriyle birleştirir 8,9}. EKT, minimal invaziv, termal olmayan ve nispeten tümör seçicidir ve kritik yapılara yakın deri, deri altı ve derin köklü tümörlerde umut verici sonuçlar^{göstermiştir 10,11}. Yakın tarihli bir klinik seri, radyoterapiye dirençli epidural omurilik kompresyonu için perkutan omurilik EKT sonrası 1 ayda %77 ve 3 ayda %66,5 MRI nesnel yanıt oranı bildirilmiştir. Ağrı da belirgin şekilde azaldı; medyan Sayısal Derecelendirme Ölçeği ağrı puanı başlangıçta 7'den 1 ayda 1'e düştü. Geri döndürülemez nörolojik eksiklikler hastaların bir alt kümesinde hâlâ^{meydana geldi 12}. Bu olaylar, elektrik alan dağılımının merkezi rolünü vurgular: elektrot geometrisindeki veya doku özelliklerindeki küçük değişiklikler, tedavi edilen hacmi belirgin şekilde değiştirebilir ve hastaları hem yetersiz tedaviye hem de aşırı tedaviye maruz^{bırakabilir 13,14}. Sayısal çalışmalar, hastaya özgü modellemenin elektrot yerleşimini optimize edebileceğini ve omurga tümörlerinin kapsamını iyileştirirken sinir yapılarının maruziyetini^{sınırlayabileceğini göstermektedir 15,16}.

Elektroporasyon tedavileri için çeşitli araştırma planlama çerçeveleri önerilmiştir, ancak rutin klinik uygulama ağlaşma/parametre gereksinimleri ve hesaplama^süresi 17,18,19,20,21 ile sınırlı kalır. Sutter ve Poignard'ın son çalışmaları, klinik kısıtlamalarla uyumlu bir peri-prosedürel, görüntüleme odaklı simülasyon iş akışını desteklemekte ve eksik elektrik alan izodoz kapsamının IRE^22,23 sonrası yerel arızayla doğru şekilde ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu protokol aynı simülasyon çerçevesi üzerine inşa edilmiştir.

Bu makalenin amacı, gerçek klinik görüntüleme veri setleri ve verilen elektrot konfigürasyonlarına dayanarak, omurga EKT'sinde elektrik alan modelleme ve doğrulama için tekrarlanabilir, hastaya özgü bir iş akışı sağlamaktır. Mevcut halinde, bu iş akışı elektrot konumlandırmayı optimize etmek için prosedür öncesi planlama için en uygun olmaktadır; çünkü segmentasyon ve model hazırlık süreleri rutin prosedür içi ayarlamalar için bir sınırlama olarak kalıyor. Hipotez odaklı bir etkinlik çalışması yerine metodolojik bir çerçeve olarak tasarlanmıştır ve epidural metastazlarda ve diğer anatomik olarak karmaşık ortamlarda perkutan BT rehberli EKTT yapan veya planlayan girişimsel onkoloji ve omurga ekipleri için tasarlanmıştır.

Protokol

Bu geriye dönük çalışma, kurumsal etik komitesi (IRB 2025-566) uyarınca yürütüldü ve geçerli ulusal düzenlemelere uygun oldu. Tüm görüntüleme verileri analiz öncesinde anonimleştirildi ve bilgilendirilmiş onay gerekliliği, geriye dönük tasarım ve kimliği dışı verilerin kullanımı nedeniyle kaldırıldı. Kullanılan ekipman ve yazılım, Malzeme Tablosu'nda listelenmiştir.

1. Veri içe aktarma ve sahne hazırlığı

1. Tüm anonimleştirilmiş DICOM serilerini 3D Dilimleyici'e (https://download.slicer.org/'de mevcuttur) içe aktarın ve her cilme açık isimler atayın: "MRIp" (prosedür öncesi MRG), "CTi" (ilk prosedür içi planlama CT), "CTa" (iğnelerle prosedür içi BT) ve "MRi" (prosedür sonrası MRT).
2. Tüm sonraki segmentasyonlar ve kayıtlar için referans hacmi olarak "CTi" ayarlayın.
3. 3D Slicer'da yeni bir segmentasyon düğümü oluşturun ve bunu "CTi"ye "kaynak hacm" olarak bağlayın.
4. Slicer sahnesini temel proje dosyası olarak kaydederek kurtarma ve gelecekteki değişiklikler için izin verebilirsiniz.
   NOT: Voxel boyutu standartlaştırması zorunlu değildir ve doğal görüntü çözünürlüğü yeterliyse bu durum göz ardı edilebilir.

2. İlk BT'de anatomik segmentasyon (CTi)

1. Segment Editor modülünü açın ve "Kortikal kemik" adlı bir segment oluşturun. "CTi" üzerindeki "Threshold" aracını kullanarak yüksek yoğunluklu kortikal kemiği izole edin, ardından gerekirse Makas veya Boya araçlarıyla segmenti manuel olarak iyileştirin.
2. "Fat" adında bir segment oluşturun. Örneğin, perirenal veya subkutan boşlukta düşük yoğunluklu yağ seçmek için Threshold aracını kullanın.
3. "Intervertebral disk" adlı bir segment oluşturun. 3D Paint aracını eksenel, sagital ve koronal görünümlerde kullanın ve mevcut segmentlerin dışındaki Paint seçeneğini kontrol edin; böylece boyamanın boş voxellerle sınırlı olduğundan emin olun ki mevcut segmentlerin üzerine yazılmasın.
4. Omurga sökl kemiği için "Cancellous bone" adlı bir bölüm oluşturun. İç trabeküler bölmeleri doldurmak için 3D Boyama aracını kullanın ve yukarıda açıklandığı gibi mevcut segmentlerin dışındaki Boya kontrolünü kontrol edin.
5. "Omurilik" adlı bir segment oluşturun. 3D boyama aracını kullanarak işlenmiş seviyelerin üstünden aşağısına doğru eksenel dilimlerde ipi manuel olarak şekillendirin.
6. "Beyin-omurilik sıvısı" adlı bir segment oluşturun. 3D boya aracıyla omurga omuriliği çevresindeki serebrospinal sıvı boşluğunu thecal kese içinde doldurun, ayrıca mevcut segmentlerin dışındaki boya da kontrol edilsin.
7. Varsa çimento, bobinler veya akciğerler için ek segmentler oluşturun. Threshold aracını kullanarak hiperyoğunlu çimento veya bobinleri ve hipoyoğun akciğer parenximasını tespit edin, ardından gerektiğinde manuel düzeltme yapın.
8. Güncellenmiş Slicer sahnesini kaydet.
   NOT: Bir segmente açıkça atanmayan arka plan vokselleri daha sonra AI4DEEP'de "kas benzeri" doku olarak ele alınır (varsayılan iletkenlik).

3. MRI füzyonu ve tümör segmentasyonu

1. Ön prosedürel MRI hacmi "MRIp"i Slicer sahnesine aktarın.
2. Transforms modülünü kullanarak "MRIp"in "CTi" üzerine sert bir kaydı gerçekleştirin; tedavi edilen seviyedeki omurga kemik işaretleri kullanılarak. Kayıt, dört önceden tanımlanmış işaret tarafından yönlendirilir: omurgalı sürecin ucu ve eksenel düzlemde bir enine sürecin ucu, sagittal düzlemde ise omurga sürecinin ucu ve ön kortikal kenarı. Posterior omurga korteks genellikle litik hastalık nedeniyle değiştiği için, birincil işaret olarak kullanılmamalıdır.
3. Dönüşümü "MRIp"ye uygulayın ve eksenel ile sagittal düzlemlerde ortak kayıtları görsel olarak değerlendirin. Hedef kayıt hatası (TRE), önceden tanımlanmış eksenel ve sagital referans noktalarında ilgili CT ve MRI işaretleri arasındaki milimetre cinsinden ortalama düzlem içi mesafe olarak tanımlanır. Kayıt yalnızca görsel hizalama ve TRE 2,5 mm'den küçükse kabul edilir; aksi takdirde, kaydı tekrarlayın.
4. "Tümör" adında yeni bir segment oluşturun ve epidurit iyi görüldüğünde "MRIp" (veya epidurit iyi görüldüğünde "CTi" üzerine) Paint aracını kullanarak epidural ve omurga tümörünün başlangıçta tutulmasını manuel olarak ayırın.
5. "Tümör" segmentine isteğe bağlı yumuşatma uygulayarak boşluksuz tutarlı bir 3D hacim elde edin.
6. Güncellenmiş Slicer sahnesini kaydet.
   NOT: Protokolü burada duraklatıp bu adımdan daha sonra devam edebilirsiniz.

4. İğne füzyonu ve elektrot tanımı ile BT AI4DEEP

1. İğnelerle yapılan prosedür içi BT'yi "CTa" olarak 3D Dilimleyiciye aktarın.
2. Transforms modülünü kullanarak yukarıdaki aynı omurga kemik işaretlerini kullanarak "CTa"nın "CTi"ye sert bir kaydını gerçekleştirin.
   NOT: Bu iş akışında, "CTi" ve "CTa" genel anestezi altında, ilk tarama ile elektrot yerleştirme arasında hasta hareketi olmadan alınır; böylece CT-to-CT hizalanması genellikle zaten optimal seviyeye yakın olur ve manuel ayarlama gerektirmez. Bu nedenle TRE uygulanamaz. Kemik pencere ayarlarında, elektrotlar tarafından üretilen metalik artefaktlar, kayıt için kullanılan omurga işaretlerinin görselleştirilmesini engellemez.
3. AI4DEEP modülünü fırlatın ve her elektrot için aktif elektrot ucundan başlayarak bir sanal iğne oluşturun.
4. Eksenel, koronal ve sagital görüşlerde her "Electrode_n"nin tek bir fiziksel aktif uçla doğru şekilde eşleştiğini doğrulayın.
   NOT: Genel anatomik yapı ve elektrot segmentasyonu kalitesi ile fiziksel elektrotlarla uyum, segmentasyon sürecine dahil olmayan uzman bir girişimsel radyolog tarafından dışsal olarak doğrulanmıştır. Tatmin edici olmadığı düşünülürse, segmentasyon buna göre revize edilir.
5. Anatomik yapılar, tümör segmentasyonu ve elektrot geometrisini içeren güncellenmiş sahneyi kaydet.
   NOT: Tam aktif uç uzunluğu, AI4DEEP ECT parametre yapılandırması sırasında daha sonra belirtilir ve bu aşamada kodlanması gerekmez.

5. AI4DEEP'de iletkenlik ataması

1. AI4DEEP arayüzünde, her anatomik segmenti, önceden tanımlanmış elektriksel iletkenliğe sahip ilgili bir doku sınıfına (örneğin: tümör, kortikal kemik, sovellous kemik, beyin omurilik sıvısı, epidural yağ, omurgalar arası disk, omurilik, çimento, akciğer) Tablo 1'de gösterildiği gibi atanır.
2. Varsayılan arka plan dokusunu "kas" iletkenliğine ayarlayın, böylece tüm segmentli olmayan voxeller kas olarak ele alın.
3. AI4DEEP özet panelinde her segmentin beklenen doku tipi ve iletkenliğe eşlendiğini doğrulayın, ardından yapılandırmayı kaydedin.
   NOT: İletkenlik değerleri IT'IS veritabanından türetilir ve tüm simülasyonlar için sabit (doğrusal) iletkenlik olarak^{kullanılır 24}.

6. Nabız ve iğne özellikleri

1. AI4DEEP olarak, her elektrot için aktif uç uzunluğu (örneğin, 20 mm, 30 mm veya 40 mm) klinik prosedüre göre belirtilir. Elektrot çapı 1,8 mm'ydi.
2. Klinik olarak uygulanan elektrik alan genliğini V/cm cinsinden (örneğin 500 V/cm, 600 V/cm veya 1000 V/cm) ortaya atabilirsiniz.
3. İşlem sırasında aktive edilen elektrot çiftlerini tanımlayın.
4. AI4DEEP her elektrot çifti için uygulanan voltajı, elektrotlar arası mesafeye göre hesaplayalım ve istenen voltaj-mesafe oranının V/cm cinsinden korunmasını sağlar.
5. Klinik protokole göre nabız sayısını (8) ve nabız süresini (100 μs) ayarlayın.
6. AI4DEEP konfigürasyonunu kaydet.
   NOT: Voltaj, V/cm cinsinden voltaj-mesafe oranı olarak girilir; AI4DEEP bu değeri otomatik olarak her elektrot çifti için mutlak voltaja dönüştürür.

7. Elektrik alan simülasyonu

1. AI4DEEP zamanı, yapılandırılmış anatomi, iletkenlik ve elektrot parametreleriyle elektrostatik alan hesaplamasına başlayabilirsiniz.
2. Yazılımın geometrik konfigürasyonu otomatik olarak oluşturmasına ve tıbbi görüntü üzerinde yüksek dereceye uygun olmayan sonlu fark yöntemleriyle doğrusal elektrostatik potansiyeli çözmesine^{izin verin 25}.
   NOT: Tipik bir iş istasyonunda (örneğin Windows 11, 16 GB RAM) işlem işlemi her kasa yaklaşık 5 dakika sürer.
3. Simülasyon çıktısını ve güncellenmiş Slicer sahnesini kaydet.
   NOT: Simülasyondan sonra protokolü burada duraklatabilir ve izodoz analizi ve doğrulama için daha sonra devam edebilirsiniz.

8. İzodoz görselleştirme ve tümör kapsamı

1. AI4DEEP ise, simüle edilen alandan elektrik alan izoyüzeyleri (izodoz hacimleri) üretme seçeneğini seçin.
2. Bir izodoz eşik aralığı seçin (örneğin, 50 V/cm, 100 V/cm, 120 V/cm, 140 V/cm, 160 V/cm, 180 V/cm, 200 V/cm, 220 V/cm, 240 V/cm, 260 V/cm, 300 V/cm, 400 V/cm, 500 ve 600 V/cm) ve ilgili 3D izodoz haritalarını üretin.
3. Mekansal alan dağılımını gözlemlemek için bireysel izodoz haritalarını 3D görünümde gösterin; genellikle düşük alan genliklerinde soluk sarıdan, yüksek alan genliklerinde kırmızıya kadar değişen Şekil 1'de gösterilmiştir.
4. Her izodoz için, izodoz hacmi ile "Tümör" segmentasyonu arasındaki örtüşmeye dayanarak AI4DEEP tarafından otomatik olarak hesaplanan tümör kapsama değerlerinin yüzdesini kaydedin.
5. Tüm izodoz segmentlerini veya modelleri ve tümör kapsamı değerlerini sonraki analizler için saklayın.

9. Prosedür sonrası MRI seçimi, ithalatı ve nekroz segmentasyonu

1. Takip MR'ları EKT'den 6 hafta sonra ve sonrasında her 2 ayda bir yapıldı. Segmentasyon için en büyük nekrotik hacmi veya en iyi radyolojik yanıtı gösteren MR seçildi. Bu seçim, EKT sonrası heterojen ve gecikmeli yanıt süresini hesaba katmak için yapıldı; bu süre tümör histolojisi ve proliferasyon oranına göre değişebilir.
2. Tedavi sonrası kontrastla güçlendirilmiş T1 yağ baskılı eksenel diziyi tedavi edilen "MR" seviyelerine odaklanan 3D Dilimleyiciye ithal edin.
3. "MR"ların "CTi"ye katı şekilde kaydedilmesi, prosedür öncesi MRI kaydı için kullanılan önceden tanımlanmış omurga işaretleriyle yapılması ve dönüşümü uygulanması. Kayıt doğruluğu, aynı referans işaretlerden TRE hesaplanarak aynı ≤2,5 mm eşik değeriyle belgelenir.
4. "Tümör nekrozu" adlı yeni bir segment oluşturun ve post-EKT MR'da tümörün iyileştirici olmayan nekrotik kısmını dilim dilim manuel olarak ayırın.
5. Birden fazla takip MRI mevcut olduğunda, en büyük nekrotik hacmi veya en iyi radyolojik yanıtı gösteren muayeneyi seçin ve bu veri setini segmentasyon için kullanın.
6. "Tümör nekrozu"na isteğe bağlı yumuşatma uygulayarak tutarlı, bitişik bir hacim elde edin.
7. EKT sonrası tam radyolojik yanıt durumunda, tedavi öncesi "Tümör" segmenti çoğaltılabilir ve manuel segmentasyon süresini azaltmak için "Tümör nekroz" olarak yeniden adlandırılabilir. 3D Dilimleyici'de, Segmentasyon modülünü kullanın, "Segmentleri kopyala/hareket et" seçeneğini seçin, aynı segmentasyon düğümündeki "Tümör" segmentini çoğaltın, adını "Tümör nekrozu" olarak değiştirin ve EKT sonrası MR'da yeterliliğini görsel olarak doğrulayın.
8. Nekroz segmentasyonunun dıştan doğrulanmasını segmentasyonda yer almayan bir girişimsel radyolog tarafından gerçekleştirin.
9. Nekroz bölümüyle Slicer sahnesini kaydet.
   NOT: Protokolü burada duraklatıp nicel karşılaştırma için daha sonra devam edebilirsiniz.

10. Simüle edilmiş alan ile nekroz arasındaki nicel karşılaştırma (zar analizi)

1. 3D Dilimleyici'de Segment Karşılaştırma modülünü açın.
2. Referans segment olarak tümör nekrozu ve karşılaştırma segmenti olarak bir izodoz hacmi (örneğin, 200 V/cm izodoz) seçin.
3. "Tümör nekrozu" ile seçilen izodoz hacmi arasındaki zar benzerlik katsayısını hesaplayın ve değeri kaydedin. Tüm zar benzerlik katsayıları, dilim dilim (2D) tabanında değil, tam 3D segment hacimlerinde hesaplandı.
4. İlgi duyduğunuz tüm ilgili izodoz seviyelerinde analizi tekrarlayarak tüm eşik aralığında zar katsayıları elde edinin.
5. En yüksek zar katsayısını ("En İyi Iso") ve buna karşılık gelen maksimum zar değerini ("En İyi zar") veren izodozu belirleyin.
6. Zar katsayıları, En İyi ISO, En İyi Zar ve tümör kapsama değerlerini daha fazla analiz için bir tabloya veya istatistiksel yazılıma ihraç edin.
7. Son Slicer sahnesini ve dışa aktarılan tüm nicel sonuçları kaydet.

Sonuçlar

Bu iş akışı, omurilik metastatik epiduriti için yapılan dokuz elektrokemoterapi (EKT) prosedürüne başarıyla uygulandı. Tüm vakalar için hastaya özgü öngörücü bir elektrik alan modeli oluşturuldu ve bu da protokolün farklı anatomik konfigürasyonlarda uygulanabilir ve tekrarlanabilir olduğunu doğruladı. CTi ile MRIp arasında, ayrıca CTi ile MR'lar arasında ise tüm durumlarda rijit kayıt sağlandı; ortalama TRE'ler sırasıyla 1,8 mm ± 0,6 mm ve 1,9 mm ± 0,7 mm oldu. Doğrusal sonlu eleman simülasyonları, her işlem için sürekli 3D elektrik alan dağılımı üretti. Tüm vakalarda 50–600 V/cm izodoz hacimleri başarıyla üretilmiştir.

Simüle edilen izodoz hacimleri ile prosedür sonrası nekrotik alanlar arasında nicel karşılaştırma sekiz analiz edilebilir vakada gerçekleştirildi; Durum 3, çoklu elektrot yeniden konumlandırmasının güvenilir mekansal karşılaştırma ve zar analizini engellediği için hariç tutuldu. Ortalama zar benzerlik katsayıları, kohort boyunca çan şeklinde bir ilişki göstermiştir (Şekil 2). Değerler düşük elektrik alan eşiklerinden kademeli olarak artmış, 160–200 V/cm (0,37–0,39) arasında zirve noktasına ulaşmış, ardından daha yüksek eşiklerde azalmıştır. 200 V/cm izodoz, en yüksek ortalama zar katsayısını (0.387) verdi; bu da bu eşiğin bu klinik bağlamda etkili tedavi hacmine en yakın olduğunu gösterdi. Tümör kapsamı analizi, eşiklerin artmasıyla birlikte kademeli bir düşüş gösterdi: %81,5 140 V/cm, %74,8 160 V/cm, %67,0 180 V/cm ve %61,0 200 V/cm. Bu birleşik nicel metrikler, protokolün EKT sonrası yanıt hacminin yorumlanabilir ve anlamlı tahminleri sağladığını göstermektedir. Test edilen izodoz eşikleri üzerindeki tam vaka başına zar eğrileri Şekil 3'te gösterilmiştir. Vakalar arasında belirgin heterojenlik gözlemlendi; En İyi zar değerleri 0,0156 ile 0,7684 arasında, analiz edilebilir vakalar arasında ise 100 ila 500 V/cm arasında değişen en iyi ISO değerleri vardı. Vaka düzeyindeki analizi özetlemek için, nekroz için en yüksek Zar katsayısı, ilgili izodoz, o eşik seviyesinde tümör kapsamı, en iyi radyolojik yanıt ve yan etkiler Tablo 2'de rapor edilmiştir.

Tedavi sonrası tümör nekrozu ile 200 V/cm izodoz hacmi arasında temsil eden bir örtü, Şekil 4'te gösterilmiştir; bu da Zar analizi için kullanılan mekansal karşılaştırmayı ve iş akışı tarafından sağlanan görüntü tabanlı doğrulama türünü göstermektedir.

Temsil eden klinik vakalar hem başarılı hem de optimal olmayan sonuçları gösterir. L3 epiduritli bir hastada, ilk EKT seansı %<5 nekrozla sonuçlandı ve klinik iyileşme olmadı. Simülasyon, retrospektif olarak 200 V/cm eşiğinde yetersiz tümör kapsayıcılığını gösterdi ve Best Dice ≈ 0.10 oldu. Elektrot yerleştirmesinin revize edilmiş ikinci prosedürü, 200 V/cm'de >%90 simüle edilmiş tümör kapsamı ve tam radyolojik ve klinik yanıta karşılık gelen belirgin şekilde daha yüksek bir zar katsayısı elde etti. Bu örnek, Şekil 5'te gösterilmekte olup, yöntemin az işlenmiş bölgeleri nasıl tespit edebileceğini ve optimal elektrot konfigürasyonunu nasıl yönlendirebileceğini göstermektedir.

Buna karşılık, L5–S1 epiduritli bir hastada 300 V/cm izodozun sağ S1 foramenine simüle edilmiş bir uzantı görüldü; bu, ameliyat sonrası radikülopati ve sağ S1 hasarının MRI kanıtlarıyla uyumludur. Kontralateral kök yüksek alan bölgesinin dışında kaldı. Bu vaka, protokolün potansiyel aşırı tedaviyi tespit etme ve yüksek alan maruziyetini gözlemlenen nörolojik komplikasyonlarla ilişkilendirme kapasitesini göstermektedir (Şekil 6).

Genel olarak, bu sonuçlar iş akışının stabil elektrik alan tahminleri sağladığını, hem yetersiz hem de aşırı alan maruziyetini tespit edebileceğini ve klinik ile görüntüleme sonuçlarıyla iyi örtüştüğünü doğrular. Bu, spinal EKT'de tedavi planlaması, elektrot yerleştirme optimizasyonu ve ameliyat dışı karar alma süreçlerinde potansiyel önemini destekler.

Şekil 1: 3D Dilimleyici'de AI4DEEP modülü kullanılarak elektrik alan simülasyonu. Sayısal alan modelleme, prosedürel girdiler (elektrot geometrisi, aktif uzunluk, uygulanan voltaj) ve IT'IS veritabanından elde edilen doku iletkenliklerinden yapıldı. 50–600 V/cm arasında değişen renk kodlu izodoz haritaları, koronal (A) ve eksenel (B) düzlemlerdeki prosedür içi BT görüntülerine üst üste bindirilir; bu da öngörülen tümör örtüsünün görsel olarak değerlendirilmesini ve bitişik sinir yapılarının maruziyetini mümkün kılar. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 2: Simüle edilen elektrik alan eşikleri üzerinden ortalama metrikler. Tümör kapsamı (mavi eğri) alan eşiği arttıkça azalır. Zar katsayıları çan şeklinde bir dağılım izler; nekroz için yaklaşık 160–200 V/cm arasında zirve yapar (≈0.38). Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 3: Simüle edilen izodoz hacimleri ile tedavi sonrası tümör nekrozu arasında Dice benzerlik katsayılarının vaka başına dağılımı Zar benzerlik katsayıları, tedavi sonrası tümör nekrozu ile her simüle edilen elektrik alanı izodoz hacmi arasında tam 3D hacimlerde 50–600 V/cm arasında hesaplandı. İnce renkli çizgiler bireysel vakaları, kalın kırmızı çizgi ise kohort ortalamasını temsil eder. Önemli vakalar arası değişkenliğe rağmen, ortalama eğri çan şeklinde bir dağılım gösterdi ve maksimum uyum yaklaşık 160–200 V/cm civarındadır. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 4: Tedavi sonrası nekroz segmentasyonunun, seçilen simüle edilmiş izodoz hacmiyle üst üste örtülü temsilci örneği. (A) Elektrotların yerinde olduğu aksiyel prosedür içi CT (CTa), elektrot konumunu segmentlemek ve tedavi geometrisini tanımlamak için kullanılır. (B) İlk prosedür içi BT (CTi) ile rijit kayıt sonrası en iyi yanıtta eksenel takip MRI (MRı). (C) MR'larda tedavi sonrası nekrotik alanın manuel segmentasyonu (yeşil). (D) Nekroz segmentasyonunun doğrudan 3D üst üste örtülmesi ve seçilen simüle edilmiş 200 V/cm izodoz hacmi (sarı). Bu hasta için 200 V/cm'deki zar benzerliği 0.28 idi. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 5: Anti-tümör yanıtıyla tutarlı elektrik alan simülasyonu. Kolanjiyokarsinomadan kaynaklanan L3 epiduriti olan 59 yaşındaki bir hasta, başlangıçta başarısız olan bir işlem geçirdi (A,B) ve bir ay sonra alternatif iğne konfigürasyonu (C,D) kullanılarak tedavi edildi; bu da tam yanıt sağladı. (A) İlk işlem sırasında iğne yerleştirmesinin eğik koronal 3D görünümü. (B) Elektrik alan haritası (200 V/cm izodoz) yetersiz tümör kapsayıcılığını gösteriyor. (C) Yeniden tedavi sırasında iğne yerleştirmesinin eğik sagittal 3D görünümü. (D) Elektrik alan haritası (200 V/cm izodoz) tümör kapsamının %90'ı aştığını gösteriyor. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 6: Gözlemlenen sinir hasarıyla tutarlı elektrik alan simülasyonu. 67 yaşında bir erkek, berrak hücreli böbrek hücreli karsinomu ve L5–S1 epidural hastalığı var. (A) Sarı ve kahverengi 200 V/cm izodozları sırasıyla gösteren elektrik alan simülasyonu. Sağ S1 sinir kökü (ok) simüle edilen alana dahil edilir; muhtemelen kortikal bozuk ve elektrot yakınlığı nedeniyle, sol sinir kökü ise korunmuştur. (B) Tedavi sonrası MRG, sağ S1 sinir kökü tutulmasını (ok) doğrularak, prosedür sonrası sağ taraf radiküler ağrı ve duyusal eksiklikle örtüşür. Sol taraf görüntülemede normal ve klinik olarak asemptomatikti. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Tablo 1: Alan simülasyonu için kullanılan elektrik iletkenlik değerleri. Her anatomik yapıya karşılık gelen IT'IS iletkenlik değeri (S/m) ve segmentasyon ile modelleme için görsel renk kodu atandı. Bu tablonun daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın 1.

Dava	Nekroz için en iyi zar	En iyi izodoz (V/cm)	Tümör kapsamı en iyi izodozda (%)	En iyi yanıt (0 = stabil hastalık veya ilerleme, 1 = kısmi yanıt, 2 = tam yanıt)	Yan etkiler	Yan etki türü
1	0.62	120	60	2	0
2	0.77	160	86	1	1	Sol L4-L5 radiküler ağrı
3	Yok	Yok	Yok	2	0
4	0.17	500	27	1	0
5	0.32	300	48	1	1	Sağ C8 radiküler ağrısı
6	0.02	100	91	1	0
7	0.15	160	85	2	0
8	0.64	260	83	1	0
9	0.66	220	64	2	1	Sağ L5-S1 Radiküler ağrı, hipoestezi ve propriosepsiyon bozulması

Tablo 2: Durum başına nicel sonuçlar. Nekroz için en iyi zar, tedavi sonrası tümör nekrozu ile karşılaştırıldığında tüm test edilen izodoz hacimlerinde elde edilen en yüksek zar benzerlik katsayısına karşılık gelir. En iyi izodoz, en yüksek zar değeriyle ilişkili izodoza karşılık gelir. Tümör kapsamı en iyi izodozda, en iyi klinik-radyolojik yanıt ve prosedürle ilgili yan etkiler de bildirilmiştir.

Tartışma

Bu protokol, omurga EKT'sinde hastaya özgü elektrik alan simülasyonu için tekrarlanabilir bir iş akışı sağlar. Doğru ve klinik olarak yorumlanabilir tahminler elde etmek için birkaç metodolojik adım kritik öneme sahiptir. Epidural hastalık genellikle kontrastsız intra-procedural BT'de kötü görselleştirildiği için hassas tümör segmentasyonu gereklidir. Bu nedenle, epidural ve omurga katılımının doğru şekilde tanımlanması için pre-procedural ve post-procedural MRI birleşmesi anahtardır. Pratikte, görüntü füzyonu görsel kontrol ve hedef kayıt hatası (TRE) ölçümüyle manuel rijit kayıt veya daha gelişmiş hizalama gerektiğinde özel deforme edilebilir multimodal kayıt yaklaşımlarına dayanabilir; örneğin yama tabanlı görüş alanı^{eşleştirmesi 26}. Elektrot aktivasyon çiftlerinin ve uygulanan elektrik alan genliğinin V/cm cinsinden doğru kaydedilmesi de aynı derecede kritiktir; çünkü prosedürel parametreler ile model arasındaki herhangi bir uyumsuzluk doğrudan simüle edilen alan dağılımını etkiler. Planlama BT'ye iğnelerle prosedür içi BT'nin dikkatli kaydı ve çoklu rekonstrüksiyonda aktif uç elektrot segmentlerinin manuel ayarlanması, modellenen geometrinin klinik konfigürasyonu sadık şekilde yansıtmasını sağlamak için gereklidir.

Model uygulaması sırasında birkaç pratik hususun ortaya çıktığı ortaya çıktı. İş akışı, istikrarlı ve hızlı simülasyonlar için en az 16 GB ve tercihen 32 GB RAM içeren yeterli hesaplama kaynakları gerektirir. CT'deki metal artefaktlar, eşik tabanlı aletler kullanıldığında segmentli bobinler, çimento veya sıvı embolik miktarlarının yapay olarak aşırı değerlenmesine yol açabilir; bu da iletken yapıların bozulmasını önlemek için manuel düzeltmeyi zorunlu kılar. Tüm vücut yağı, akciğer veya kas maskeleri gibi çok büyük segmentasyonların işlemesi, özellikle ondan fazla doku iletkenliği atandığında hafızayı aşırı yükleyebilir. Bu durumlarda, segmentasyonun ilgilenilen anatomik bölgeye sınırlanması kararlılığı artırır ve hesaplama süresini azaltır. Bu sorun giderme unsurları, iş istasyonları ve merkezler arasında tekrarlanabilirliği korumak için önemlidir.

Bu yöntemin birkaç sınırlaması vardır. Segmentasyon ağırlıklı olarak manuel olarak yapılmakta olup, bu çalışmada tek bir operatör tarafından gerçekleştirilmiştir. Sonuç olarak, süreç zaman alıcı kalır, mevcut biçiminde prosedür içi kullanımı engeller ve operatörler arası tekrarlanabilirliğin değerlendirilmesine izin vermez. Model, doğrusal, statik iletkenlik değerlerine dayanır ve elektroporasyon sırasında gerçekleşen dinamik iletkenlik değişikliklerini hesaba katmaz; bu değişiklikler mekânsal alan dağılımını etkileyebilir. Bleomisinin farmakokinetik modellemesinin olmaması başka bir tutarsızlık kaynağıdır: etkili elektroporasyon ilaç kullanılabilirliğini garanti etmez ve nekroz, hipoperfüze veya önceden ışınlanmış tümörlerde simüle edilen elektropor hacminden daha küçük olabilir. BT ve MRI arasındaki kayıt hataları tümör–izodoz karşılaştırmalarını da etkileyebilir. Zar katsayıları tam 3D hacimlerde hesaplanmış ve mutlak terimlerde mütevazı kaldı; bu spinal EKT'de beklenir çünkü elektrotlar epidural tümörden kasıtlı olarak belli bir mesafeye yerleştirilerek sinir hasarı riskini sınırlayabilir. Bu bağlamda ana bilgi, mutlak zar değerlerinden çok, izodoz eşikleri arasındaki dağılımlarında yatmaktadır; bu değerler, gözlemlenen EKT sonrası nekrotik hacmle en iyi eşleşen aralığı belirlemek için kullanılmıştır.

Teorik konfigürasyonları veya transpedikuler yaklaşımları basitleştirilmiş geometrilerde değerlendiren mevcut sayısal omurga elektrokemoterapisi çalışmalarıyla karşılaştırıldığında, bu protokol gerçek görüntüleme veri setlerine ve klinik olarak verilen elektrot konfigürasyonlarına dayalı tamamen hastaya özgü bir iş akışı sunar^15,16. 160–200 V/cm aralığının tedavi sonrası nekrozla en uyumlu olarak tanımlanması, aynı sayısal yöntemle geri dönmez elektroporasyonda gözlemlenen göreceli ölçeklenme ile tutarlıdır; burada 400 V/cm izodoz, lokal tümör^{kontrolü 22,23} ile doğru şekilde korelasyondur. Teknikler arasında eşikler farklı olsa da, alan gücü ile etkili doku yanıtı arasındaki göreceli ilişki korunmuş gibi görünmektedir ve bu da simülasyon tabanlı planlamanın önemini destekler. Ancak, bu aralık mevcut iş akışına özgü olarak değerlendirilmeli ve diğer modellere, segmentasyon stratejilerine veya klinik protokollere uygulanabilir mekanik bir EKT eşiği olarak değil, ampirik bir eşik olarak yorumlanmalıdır.

Bu yöntemin birkaç potansiyel uygulaması vardır. Tedavi öncesi alternatif elektrot geometrilerini test ederek ve tümör kapsamını değerlendirerek prosedür öncesi planlamayı destekleyebilir. CT/MRI segmentasyonunun gelecekteki otomasyonuyla, iş akışı prosedür içi rehberliğe entegre edilip elektrot konumlanmasını iyileştirebilir. Örneğin, pre-prosedürel perfüzyon MRI ile yerel ilaç alımıyla ilişkili bleomisin dağılımı tahminlerinin perfüzyon tabanlı tahminlerinin dahil edilmesi, etkili elektroporlu hacmin tahminini iyileştirebilir. Erken post-EKT MRG, ikincil doku yeniden modellenmesinden önceki hemen elektroporlu bölgeyi tanımlamaya yardımcı olabilir; bu da geri dönüşmez elektroporasyon^27'de bildirilmiştir. Alan eşiklerini iyileştirmek, operatörler arası tekrarlanabilirliği değerlendirmek ve optimal güvenlik marjlarını tanımlamak için daha fazla ilikli ve çok merkezli doğrulama gerekecektir. Kısa bir öğrenme eğrisi beklenmektedir, ancak segmentasyon doğruluğu ilk birkaç vakadan sonra iyileşir ve düzeltilmiş segmentasyonlar şablon olarak yeniden kullanılabilir.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi

Ad	Şirket	Katalog numarası	Yorumlar
3D Slicer	3D Slicer (açık kaynak)	Yok	Sürüm 5.6.2.
AI4DEEP modülü (3D Slicer uzantısı)	AI4DEEP	Yok	3D Slicer içinde kullanılan elektrik alanı simülasyon modülü.
Cliniporator VITAE	IGEA	IG0012A	Elektrokemositerapi için kullanılan darbe jeneratörü
Hibrit anjiyo-CT ünitesi (Alphenix 4D CT + Aquilion ONE)	Canon Medical Systems	TSX-305A	Tek bir oda içinde entegre anjiyografi sistemi (Alphenix) ve CT tarayıcısı (Aquilion ONE); işlem sırasında CT görüntüleme ve prosedür rehberliği için kullanılır.
Düz iğne elektrotlar "VGD"	IGEA	IG0E726	Aktif uzunluk: 20 mm / 30 mm / 40 mm (hedef boyutu ve anatomiye göre seçilir).
İş istasyonu	Dell	Yok	Dell iş istasyonu, intelVPro ISM, Windows 11 - 16 GB RAM; görüntü işleme ve simülasyonlar için kullanılır.