Periodontal Parametreler Kullanılarak Serebral Küçük Damar Hastalığı Yükü İçin Keşifsel Bir Nomogramun Geliştirilmesi ve İç Doğrulaması

Özet

Bu protokol, bireyselleştirilmiş risk sınıflandırması için serebral küçük damar hastalığı yükünü tahmin etmek amacıyla periodontal parametreleri ve geleneksel risk faktörlerini entegre eden keşifsel bir nomogramın geliştirilmesini ve dahili validasyonunu tanımlamaktadır.

Özet

Serebral küçük damar hastalığı (SKDH), inme ve bilişsel gerilemenin başlıca nedenlerinden biridir, ancak periodontal hastalığın genel SKDH yüküne olan katkısı belirsizliğini korumaktadır. Bu çalışmada, yüksek SKDH yükünü tahmin etmek için periodontal parametreleri içeren keşifsel bir klinik nomogram geliştirmeyi ve bunu dahili olarak valide etmeyi amaçladık. Toplam 234 bireye, toplam SKDH yükünün (skor 0–4) değerlendirilmesi için manyetik rezonans görüntüleme (MRG) uygulandı. Periodontitis şiddeti ve ağızda kalan diş sayısı kaydedildi. En küçük mutlak küçültme ve seçim operatörü (LASSO) regresyonu kullanılarak seçilen optimal öngördürücüler, ayırıcılık, kalibrasyon ve klinik fayda açısından değerlendirilen nomogramı oluşturmak üzere çok değişkenli lojistik regresyona dahil edildi. Kısıtlı kübik spline analizi, diş kaybı ile yüksek SKDH yükü arasında lineer bir doz-yanıt ilişkisi olduğunu göstermiştir (P doğrusal olmama için = 0.332). Çok değişkenli analiz, ileri yaş ve hipertansiyonu bağımsız prognostik faktörler olarak belirlemiş; ancak şiddetli periodontitis (P = 0.580) ve şiddetli diş kaybının (P = 0.112) ilişkileri düzeltme sonrası zayıflamış ve yüksek SKDH yükü ile bağımsız olarak ilişkili bulunmamıştır. Nomogram, mütevazı bir ayırıcılık (eğri altında kalan alan = 0.675) ve bootstrap ile valide edilmiş olumlu bir kalibrasyon (ortalama mutlak hata = 0.038) sergilemiştir. Karar eğrisi analizi, dış validasyonun yokluğu nedeniyle yorumlamanın keşifsel düzeyde kalmasına rağmen, seçilen risk eşikleri genelinde potansiyel bir klinik fayda olduğunu öne sürmüştür. Şiddetli periodontitis ve diş kaybı, yüksek SKDH yükü ile tek değişkenli ilişkiler göstermiş olsa da, çok değişkenli düzeltme sonrası bağımsız öngördürücüler olmamıştır. Bu keşifsel nomogram, bireyselleştirilmiş risk sınıflandırması için öncül bir görselleştirme çerçevesi sunmakta olup klinik uygulamadan önce daha fazla dış validasyon gerektirmektedir.

Giriş

Serebral küçük damar hastalığı (CSVD), yaşlı yetişkinlerde inme, bilişsel gerileme ve mobilite bozukluğunun önde gelen vasküler nedenlerinden biri olarak yaygın şekilde kabul edilen, beynin kronik ve sinsi bir mikrovasküler bozukluğudur¹. Tarihsel olarak; beyaz cevher hiperintensiteleri (WMH), lakünar enfarktlar, serebral mikrokanamalar (CMBs) ve genişlemiş perivasküler boşluklar (EPVS) dahil olmak üzere CSVD'nin bireysel manyetik rezonans görüntüleme (MRI) belirteçleri bağımsız olarak değerlendirilirdi. Ancak, bu nörogörüntüleme fenotipleri sıklıkla bir arada bulunur ve özellikle endotelyal disfonksiyon ile mikrovasküler sızıntı gibi ortak patolojik mekanizmalar tarafından tetiklenir². Sonuç olarak, güncel konsensüs bildirgeleri toplam CSVD yükü skorlama sisteminin kullanılmasını önermektedir³. Bu entegre metrik, serebral mikrovasküler hasarın kümülatif etkisini bireysel görüntüleme belirteçlerinden daha kapsamlı bir şekilde yansıtır ve genel nörolojik kötüleşmenin daha üstün bir göstergesini sağlar⁴.

Serebral küçük damar hastalığının (CSVD) etiyolojisi henüz tam olarak anlaşılamamıştır; ancak kronik düşük dereceli sistemik inflamasyonun, serebral endotel hasarının ve kan-beyin bariyeri bozulmasının temel bir nedeni olduğu giderek daha fazla kabul görmektedir⁵. Bu bağlamda, diş destek dokularını etkileyen, oldukça yaygın ve disbiyotik biyofilm kaynaklı inflamatuar bir hastalık olan periodontitis, oral-beyin aksı çerçevesinde nörovasküler hastalıklar için potansiyel olarak değiştirilebilir bir risk faktörü olarak ortaya çıkmıştır⁶. Şiddetli periodontitis sadece progresif alveolar kemik yıkımına ve nihayetinde diş kaybına yol açmakla kalmaz, aynı zamanda periodontal patojenler ve pro-inflamatuar sitokinler için kalıcı bir rezervuar görevi görür⁷. Bu inflamatuar medyatörler sistemik dolaşıma girerek vasküler yeniden şekillenmeye ve aterojeneze katkıda bulunabilir⁸.

Güncel epidemiyolojik çalışmalar, şiddetli periodontit ile iskemik inme riskindeki artış arasında bir ilişki olduğunu ortaya koymuştur⁹. Buna rağmen, periodontitin CSVD'nin kümülatif yükü ile olan ilişkisine dair kanıtlar sınırlı ve parçalı kalmaya devam etmektedir. Ayrıca, periodontal hastalığın nihai klinik sonucu olan diş kaybı, bilişsel gerileme ve kardiyovasküler mortalite ile ilişkilendirilmiştir¹⁰. Ancak, diş kaybı ile serebrovasküler hasar arasındaki doz-yanıt ilişkisi henüz yeterince anlaşılamamıştır. Özellikle, CSVD riskinin kalan diş sayısı belirli bir kritik eşiğe ulaştığında mı arttığı yoksa sürekli doğrusal bir doz-yanıt modeli mi izlediği belirsizdir.

Periodontal yıkım ile serebral mikrovasküler hasar arasındaki ilişki biyolojik olarak makul görünse de, bu ilişkinin temelindeki sistemik immün-enflamatuar mekanizmaların daha ayrıntılı olarak tanımlanması gerekmektedir. İzole lökosit alt küme sayıları ve yüksek hassasiyetli C-reaktif protein dahil olmak üzere geleneksel enflamatuar biyobelirteçler, klinik ortamlarda konakçı immün-enflamatuar yanıtının karmaşıklığını yeterince yansıtmayabilir. Periferik trombosit, nötrofil ve lenfosit sayılarından hesaplanan Sistemik İmmün-Enflamasyon İndeksi (SII), son zamanlarda kapsamlı bir enflamatuar biyobelirteç olarak ortaya çıkmıştır¹¹. SII, sistemik enflamatuar aktivite ile immün durum arasındaki dengeyi yansıtmaktadır. Yükselmiş SII seviyeleri, akut inme şiddetini ve kötü fonksiyonel sonuçları öngörerek bir dizi serebrovasküler bozuklukta prognostik değer göstermiş; ayrıca genel CSVD yükü, bilişsel bozulma ve periodontitisin dereceli tanısıyla ilişkilendirilmiştir^12,13. Periodontitis kronik sistemik enflamasyona yol açtığından, SII'nin periodontal parametrelerle birlikte değerlendirilmesi, gizli serebral mikrovasküler hasar riski taşıyan bireylerin belirlenmesini iyileştirebilir.

Oral-beyin eksenine yönelik artan ilgiye rağmen, mevcut literatürde çeşitli metodolojik kısıtlamalar bulunmaktadır. Çalışmaların çoğu, periodontitis şiddetini, bunun nihai klinik sonucu olan diş kaybını ve sistemik immün-inflamatuar yanıtları birleşik bir değerlendirmeye entegre etmeden, bireysel CSVD görüntüleme belirteçlerine veya tekil ağız sağlığı parametrelerine odaklanmıştır. Daha da önemlisi, klinik uygulama pratik risk değerlendirme araçları gerektirmektedir; ancak kombine oral ve sistemik inflamatuar profillere dayanarak yüksek CSVD riski taşıyan hastaları belirlemeye yönelik nomogramlar gibi görsel araçlar halen sınırlıdır. Mevcut CSVD risk değerlendirme yaklaşımları öncelikle, sistemik inflamasyon ile ağız sağlığı arasındaki çok faktörlü etkileşimleri yeterince yakalayamayabilecek olan bireysel biyobelirteçlere veya geleneksel demografik faktörlere dayanmaktadır. Ayrıca, güvenilir tahmin modellerinin geliştirilmesi, sağlam değişken seçim yöntemleri gerektirir. Basamaklı regresyon gibi geleneksel yaklaşımlar, yüksek boyutlu klinik veri setlerine uygulandığında kararsız olabilir ve korele öngörücülerden etkilenebilir. En küçük mutlak küçültme ve seçim operatörü (LASSO) regresyon yaklaşımı, aşırı öğrenmeyi (overfitting) azaltmak ve model geliştirme için en bilgilendirici öngörücüleri belirlemek amacıyla katsayı cezalandırması uygulayarak bu zorlukları gidermektedir¹⁴.

Bu bilgi boşluklarından yola çıkılarak, bu retrospektif kesitsel çalışma iki temel amaçla tasarlanmıştır. İlk olarak, potansiyel doğrusal olmayan eşik etkilerini ve doğrusal eğilimleri değerlendirmek için kısıtlı kübik spline (RCS) analizi kullanarak, ağızda kalan diş sayısı ile yüksek CSVD yükü arasındaki doz-yanıt ilişkisini karakterize etmeyi hedefledik. İkinci olarak, LASSO tabanlı değişken seçimi kullanarak keşifsel bir klinik nomogram geliştirmeyi ve periodontal parametrelerin geleneksel risk faktörlerinin ötesinde sağladığı artımlı risk yeniden sınıflandırmasını değerlendirmeyi amaçladık. Periodontal durumun, diş kaybının ve SII'nin çok boyutlu bir modele entegre edilmesinin, kümülatif CSVD yükünü tahmin etmek için keşifsel bir görselleştirme çerçevesi sağlayabileceği ve bireyselleştirilmiş risk stratifikasyonunu iyileştirebileceği hipotezini kurduk. Klinik uygulamada, önerilen nomogramın, nörologların erken serebrovasküler değerlendirme veya multidisipliner diş değerlendirmesinden fayda sağlayabilecek hastaları belirlemesine yardımcı olacak hızlı, non-invaziv bir yardımcı araç olması amaçlanmıştır. Ancak, keşifsel doğası, mütevazı ayırt edici performansı ve dış validasyon eksikliği nedeniyle nomogram, manyetik rezonans görüntüleme (MRI) tabanlı tanının yerine konulmamalıdır. Ek olarak, aktif akut enfeksiyonları, şiddetli otoimmün hastalıkları veya yakın zamanda geçirilmiş travması olan hastalarda uygulaması sınırlı olabilir; çünkü bu durumlar sistemik inflamatuar biyobelirteçleri önemli ölçüde etkileyebilir ve risk tahminini değiştirebilir.

Protokol

Bu retrospektif kesitsel ilişki çalışmasına, Ocak 2022 ile Aralık 2024 tarihleri arasında baş dönmesi, baş ağrısı, inme taraması veya bilişsel değerlendirme amacıyla Changzhou No. 2 Halk Hastanesi Nöroloji Bölümü'ne kabul edilen ardışık hastalar dahil edilmiştir. Çalışmanın retrospektif, girişimsel olmayan doğası ve tamamen anonimleştirilmiş verilerin kullanılması nedeniyle bilgilendirilmiş onamdan feragat edilmiştir. Çalışma, Changzhou No. 2 Halk Hastanesi Klinik Tıbbi Teknoloji Etik Kurulu tarafından onaylanmış (IRB onay kimliği: [2023] YLJSA069) ve kurumsal kılavuzlara uygun olarak yürütülmüştür.

Çalışma Tasarımı ve Hasta Popülasyonu

Başlangıçta 850 hasta değerlendirildi. Dışlama kriterleri şu şekilde kesin olarak tanımlandı: (1) eksik kranial MRI sekansları (özellikle mikrokanamaların doğru değerlendirilmesini engelleyen duyarlılığa duyarlı görüntülemenin [SWI] eksikliği); (2) ayrıntılı periodontal sondalama kayıtlarının veya tam ağız diş sayısı verilerinin bulunmaması; (3) SII hesaplamasını engelleyen eksik kan sayımı verileri; (4) masif inme, beyin tümörü, travmatik beyin hasarı veya merkezi sinir sistemi enfeksiyonu öyküsü; ve (5) sistemik inflamatuar belirteçler üzerindeki karıştırıcı etkileri en aza indirmek için son bir ay içinde aktif akut enfeksiyon, şiddetli otoimmün hastalık veya malignite varlığı. Veri bütünlüğünü sağlamak amacıyla, temel klinik radyolojik parametrelerinden herhangi biri eksik olan bireylerin dışlandığı tam vaka analizi yaklaşımı kullanıldı. Tarama sonrası, analize uygun 234 katılımcı dahil edildi. 129 yüksek yük olayını içeren bu örneklem, kararlı çok değişkenli modelleme için değişken başına olay (EPV) >10 genel kuralını karşıladı.

Periodontal Durum ve İnflamasyon Değerlendirmesi

Kalibre edilmiş iki periodontolog, standardize edilmiş bir periodontal prob kullanarak tüm klinik oral değerlendirmeleri gerçekleştirmiştir.

Çalışma öncesinde, her iki incelemeci de standardizasyon eğitiminden geçmiş ve incelemeciler arası güvenilirlik mükemmel düzeyde bulunmuştur (Cohen’s κ = 0.82). Sondalama cep derinliği (PPD) ve klinik ataşman seviyesi (CAL), diş başına altı bölgeden ölçülmüştür. Tonetti ve ark. tarafından tanımlanan 2018 sınıflandırma çerçevesine¹⁵ dayanarak periodontal hastalık; hafif/yok, orta veya şiddetli olarak sınıflandırılmıştır. Katılımcılar spesifik olarak şu şekilde kategorize edilmiştir: (1) Hafif/yok periodontitis (periodontal sağlık ve Evre I periodontitis dahil); en fazla ataşman kaybının olduğu bölgede interdental klinik ataşman seviyesinin (CAL) ≤2 mm ve sondalama cep derinliğinin (PPD) ≤4 mm olduğu ve periodontitisle ilişkili diş kaybının bulunmadığı durumlar; (2) Orta periodontitis (Evre II periodontitis); interdental CAL'nin 3–4 mm, maksimum PPD'nin ≤5 mm olduğu ve periodontitis nedeniyle dörtten fazla diş kaybının olmadığı durumlar; ve (3) Şiddetli periodontitis (Evre III/IV periodontitis); interdental CAL'nin ≥5 mm, PPD'nin ≥6 mm olduğu ve/veya periodontal yıkım nedeniyle dört veya daha fazla diş kaybının gerçekleştiği durumlar¹⁵.

Her katılımcı için ağızda kalan diş sayısı da kaydedilmiştir. Temel ağız fonksiyonlarının korunması ve başarılı bir ağız yaşlanması için minimum 20 fonksiyonel dişin korunması yaygın olarak kabul gören klinik bir kriter olduğundan^16,17,18, ham diş sayısı ikili bir değişkene dönüştürülmüştür: şiddetli diş kaybı (<20 diş) ve şiddetli olmayan diş kaybı (≥20 diş).

Sistemik inflamasyona ilişkin olarak SII, yatış sırasında alınan açlık kan örneklerinden türetilmiştir. Venöz kan örnekleri EDTA'lı tüplere toplanmış ve nötrofil, lenfosit ve trombosit sayılarını elde etmek amacıyla otomatik bir hematoloji analizörü kullanılarak analiz edilmeden önce hastanenin standart klinik laboratuvar protokolüne göre işlenmiştir. İndeks şu şekilde hesaplanmıştır:

SII değerlerinin oldukça çarpık dağılımını hesaba katmak için, istatistiksel analizlere dahil edilmeden önce doğal logaritmik dönüşüm (Log_SII) uygulanmıştır.

MRI Edinimi ve Toplam CSVD Yükü

Tüm deneklere, standart kafa bobini ile donatılmış 3.0 T bir MRI tarayıcı kullanılarak standardize kraniyal MRI incelemeleri yapılmıştır. Görüntüleme protokolü; 5 mm kesit kalınlığında elde edilen T1-ağırlıklı, T2-ağırlıklı, sıvı atenüeli inversiyon kurtarma (FLAIR) ve duyarlılık ağırlıklı görüntüleme (SWI) sekanslarını içermekteydi. Standart görüntüleme parametreleri şu şekilde yapılandırılmıştır: T1-ağırlıklı görüntüleme (tekrarlama süresi [TR] = 2,000 ms, eko süresi [TE] = 9 ms, görüş alanı [FOV] = 230 × 230 mm², matris boyutu = 256 × 256); T2-ağırlıklı görüntüleme (TR = 4,500 ms, TE = 85 ms, FOV = 230 × 230 mm², matris boyutu = 256 × 256); sıvı atenüeli inversiyon kurtarma (FLAIR) görüntüleme (TR = 8,500 ms, TE = 120 ms, inversiyon süresi [TI] = 2,400 ms, FOV = 230 × 230 mm², matris boyutu = 256 × 256); ve duyarlılık ağırlıklı görüntüleme (SWI) (TR = 28 ms, TE = 20 ms, flip açısı = 15°, FOV = 230 × 230 mm², matris boyutu = 256 × 256). Tüm sekanslar 5 mm kesit kalınlığı ve 1.0 mm kesitler arası boşluk ile elde edilmiştir. Kullanılan spesifik tarayıcı Materyaller Tablosunda listelenmiştir. CSVD'nin görüntüleme belirteçleri, katılımcıların klinik verilerine kör olan iki nörogörüntüleme hekimi tarafından bağımsız olarak değerlendirilmiştir. Toplam CSVD yük puanının değerlendiriciler arası güvenilirliği yüksekti (Cohen’s κ = 0.85). Herhangi bir tutarsızlık, üçüncü bir kıdemli hekim ile konsensüs yoluyla çözülmüştür.

Kabul görmüş uluslararası konsensusa^1,3 uygun olarak, kümülatif Serebral Küçük Damar Hastalığı (CSVD) yükü, dört nörogörüntüleme özelliği değerlendirilerek 0 ile 4 arasındaki bir ölçekte nicelendirilmiştir. Aşağıdaki her bir MRG bulgusu için bir puan atanmıştır: (1) en az bir laküner enfarkt; (2) bir veya daha fazla serebral mikrobkanama (CMB); (3) bazal ganglionlarda orta-şiddetli genişlemiş perivasküler alanlar (EPVS) (derece ≥2); ve (4) derin beyaz cevherde ≥2 veya periventriküler bölgede 3 Fazekas skoru olarak tanımlanan şiddetli beyaz cevher hiperintensiteleri (WMH). Tanısal tanımlamalar, Nörogörüntülemede Vasküler Değişimlerin Raporlanması Standartları (STRIVE-1) uluslararası konsensusuna¹ kesin olarak bağlı kalınarak yapılmıştır. Beyaz cevher hiperintensiteleri (WMH), Fazekas skalası¹⁹ kullanılarak derecelendirilmiş ve bazal ganglionlardaki genişlemiş perivasküler alanlar (EPVS), Potter ve ark. tarafından tanımlanan valide edilmiş 4 puanlı görsel derecelendirme skalası²⁰ kullanılarak derecelendirilmiştir. Risk değerlendirme modelinin geliştirilmesi için, toplam CSVD yük puanı ≥2 olan hastalar, bu eşik değerin hızlanmış bilişsel gerileme ve mortalite ile tutarlı bir şekilde ilişkili olması nedeniyle^21,22,23 yüksek CSVD yüküne sahip olarak sınıflandırılmıştır.

Kovaryant Verilerinin Toplanması

Hasta demografik özellikleri ve klinik öyküsü, kurumsal elektronik sağlık kayıtlarından çıkarılmıştır. Toplanan değişkenler arasında yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi (BMI), sigara kullanımı ve alkol tüketimi yer almaktadır. Ayrıca her katılımcı için dislipidemi, diabetes mellitus, hipertansiyon, koroner arter hastalığı (CAD), miyokard enfarktüsü (MI) öyküsü ve geçirilmiş iskemik inme dahil olmak üzere kardiyometabolik ve vasküler komorbiditeler belgelenmiştir.

Tüm komorbiditeler, yerleşik klinik kılavuzlar uyarınca; yatan hasta tıbbi kayıtlarında belgelenen hekim tanıları, ilaç öyküsü ile rutin yatış laboratuvar ve görüntüleme değerlendirmelerinin incelenmesi yoluyla onaylanmıştır. Hipertansiyon, ≥140 mmHg sistolik kan basıncı, ≥90 mmHg diyastolik kan basıncı veya mevcut antihipertansif tedavi olarak tanımlanmıştır. Diabetes mellitus, ≥7.0 mmol/L açlık plazma glukoz konsantrasyonu, ≥6.5% glikozillenmiş hemoglobin (HbA1c) veya glukoz düşürücü ilaç kullanımı olarak tanımlanmıştır. Dislipidemi, açlık serum lipid anomalileri veya mevcut lipid düşürücü tedavi ile tanımlanmıştır. KAH, MI öyküsü ve geçirilmiş iskemik inme, elektronik sağlık kayıt sisteminde mevcut olan belgelenmiş klinik öykü ve geçmiş nörovasküler veya kardiyak görüntüleme raporları aracılığıyla onaylanmıştır.

İstatistiksel Analiz ve Model Geliştirme

İstatistiksel analizden önce, sürekli değişkenlerin normalliği Shapiro–Wilk testi kullanılarak değerlendirildi. Kategorik değişkenlere ait tanımlayıcı istatistikler sayı (yüzde) olarak özetlendi ve duruma göre Pearson ki-kare testi veya Fisher'ın kesin testi kullanılarak karşılaştırıldı. Normal dağılım gösteren sürekli değişkenler ortalama ± standart sapma olarak ifade edildi ve Student t-testi ile karşılaştırıldı; normal dağılım göstermeyen değişkenler ise medyan ve çeyrekler arası aralık olarak ifade edilerek Mann-Whitney U testi ile karşılaştırıldı. Kalan diş sayısı ile yüksek CSVD yükü riski arasındaki potansiyel doğrusal olmayan doz-yanıt paternlerini incelemek amacıyla; yaş, hipertansiyon ve Log_SII için düzeltilmiş, diş sayısı dağılımının 5., 35., 65. ve 95. persentillerine yerleştirilmiş dört düğümlü bir RCS modeli oluşturuldu. Doğrusalsızlık için resmi testler, gözlemlenen ilişkinin bir eşik etkisiyle mi yoksa sürekli doğrusal bir trendle mi daha iyi açıklandığını belirlemek amacıyla varyans analizi (ANOVA) kullanılarak gerçekleştirildi.

Korele prediktörlerin varlığında değişken seçimi yapmak için, tüm bazal değişkenler bir LASSO regresyon modeline dahil edildi. Optimal ayar parametresi (λ), 10 katlı çapraz doğrulama kullanılarak belirlendi ve minimum binom sapma kriterine (λ_min) göre seçildi. Sıfır olmayan katsayılara sahip değişkenler, sonraki analizler için tutuldu. Seçilen değişkenler, yüksek CSVD yükü ile ilişkilerine dair odds oranlarını (OR) ve %95 güven aralıklarını (CI) tahmin etmek amacıyla daha sonra çok değişkenli bir lojistik regresyon modeline dahil edildi. Nihai çok değişkenli model, ardından bireyselleştirilmiş risk tahmini için keşifsel bir klinik nomogram oluşturmak amacıyla kullanıldı.

Periodontal parametrelerin artımlı değerini değerlendirmek için, bir temel model (yaş, hipertansiyon ve Log_SII dahil), periodontitis evresi ve diş sayısını içeren genişletilmiş bir model ile karşılaştırılmıştır. Model performansı, birbirini tamamlayan birden fazla ölçüt kullanılarak değerlendirilmiştir. Ayırt edicilik, alıcı işletim karakteristiği eğrisi altında kalan alan (AUC) kullanılarak değerlendirilmiş ve modeller arasındaki farklar DeLong testi ile karşılaştırılmıştır²⁴. Maksimum Youden indeksi ile belirlenen optimal kesme noktasında; duyarlılık, özgüllük, pozitif öngörü değeri (PPV) ve negatif öngörü değeri (NPV) de hesaplanmıştır. Genişletilmiş modelin sağladığı artımlı risk yeniden sınıflandırmasını nicelleştirmek için sürekli net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi (NRI) ve entegre ayırt edicilik iyileştirmesi (IDI) hesaplanmıştır²⁵. Kalibrasyon, rms paketi ile uygulanan 1.000 bootstrap yeniden örneklemesinden oluşturulan kalibrasyon grafikleri kullanılarak değerlendirilmiş ve öngörülen riskler ile gözlemlenen riskler arasındaki ortalama mutlak hata hesaplanmıştır. Olası aşırı uyumu (overfitting) hesaba katmak ve model performansının tarafsız bir değerlendirmesini sağlamak amacıyla, bootstrap doğrulaması optimizm düzeltmesini içermiş; hem yanlılık düzeltmeli hem de görünür model performansı raporlanmıştır. Bir dizi eşik olasılığı boyunca net faydayı tahmin ederek potansiyel klinik yararlılığı değerlendirmek için karar eğrisi analizi (DCA) yapılmıştır. Tüm istatistiksel analizler ve görselleştirmeler, istatistiksel yazılımlar ile rms, glmnet, pROC, PredictABEL ve dcurves paketleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. İstatistiksel anlamlılık, iki taraflı P değerinin <0,05 olması şeklinde tanımlanmıştır.

Sonuçlar

Çalışma Tasarımı ve Hasta Popülasyonu

Önemli karıştırıcı hastalıklar veya eksik klinik-radyolojik veriler nedeniyle 616 bireyin hariç tutulmasının ardından, final analizine nörolojik değerlendirme için kabul edilen 234 uygun katılımcı dahil edilmiştir (Şekil 1). Katılımcılar, toplam CSVD skorlarına göre yüksek yük (n = 129) ve düşük yük (n = 105) grupları olarak tabakalandırılmıştır. Her iki grubun başlangıç demografik ve klinik özellikleri Tablo 1'de sunulmuştur. Yüksek CSVD yüküne sahip katılımcılar, düşük CSVD yüküne sahip olanlardan daha yaşlıydı (67.71 ± 7.41 yıl'a karşı 64.91 ± 7.74 yıl, P = 0.005) ve hipertansiyon prevalansı daha yüksekti (%63.6'ya karşı %48.6, P = 0.024). Geçirilmiş iskemik inme prevalansı da yüksek yük grubunda daha fazlaydı, ancak fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır (%21.7'ye karşı %12.4, P = 0.076). Ağız sağlığı parametrelerine gelince, şiddetli periodontitis prevalansı yüksek yük grubunda daha yüksekti (%52.7'ye karşı %16.2, P < 0.001) ve buna daha yüksek ortalama sondalama cep derinliği (PPD; 4.88 mm'ye karşı 2.54 mm, P < 0.001) ve klinik ataşman seviyesi (CAL; 4.54 mm'ye karşı 2.12 mm, P < 0.001) eşlik etmiştir. Yüksek yük grubundaki katılımcılar ayrıca daha az doğal dişe sahipti (18.39 ± 8.15'e karşı 24.36 ± 6.21, P < 0.001). Ek olarak, Log_SII değerleri yüksek yük grubunda, düşük yük grubuna göre daha yüksekti (6.48 ± 0.52'ye karşı 6.27 ± 0.45, P = 0.001). Sigara kullanımı durumu, vücut kitle indeksi ve cinsiyet dağılımı gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemiştir.

Şekil 1. Çalışma katılımcılarının seçim akış şeması. Retrospektif kesitsel çalışma için katılımcı seçimini gösteren akış şeması. Ocak 2022 ile Aralık 2024 tarihleri arasında baş dönmesi, baş ağrısı, inme taraması veya bilişsel değerlendirme amacıyla Changzhou No. 2 People’s Hospital Nöroloji Bölümü'ne kabul edilen ardışık hastalar taranmıştır. Katılımcılar düşük ve yüksek serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yükü gruplarına ayrılmadan önce dışlama kriterleri sırayla uygulanmıştır. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Değişken	Düşük CSVD Yükü (n = 105)	Yüksek Serebral Küçük Damar Hastalığı Yükü (n = 129)	P değer
Yaş (yıl), ortalama ± Standart Sapma	64.91 ± 7.74	67.71 ± 7.41	0.005
Erkek cinsiyet, n (%)	49 (46.7)	69 (53.5)	0.358
Vücut kütle indeksi (kg/m²²), ortalama ± SD	24.24 ± 2.92	23.62 ± 3.12	0.122
Hipertansiyon, n (%)	51 (48.6)	82 (63.6)	0.024
Diabetes mellitus, n (%)	27 (25.7)	30 (23.3)	0.76
Dislipidemi, n (%)	55 (52.4)	59 (45.7)	0.358
Koroner arter hastalığı, n (%)	20 (19.0)	26 (20.2)	0.87
Miyokard enfarktüsü, n (%)	4 (3.8)	4 (3.1)	>0.999*
Önceki iskemik inme, n (%)	13 (12.4)	28 (21.7)	0.076
Periodontitis evresi, n (%)			<0.001
Sağlıklı/Hafif	45 (42.9)	21 (16.3)
Orta derecede	43 (41.0)	40 (31.0)
Şiddetli	17 (16.2)	68 (52.7)
Kalan diş sayısı, ortalama ± SD	24.36 ± 6.21	18.39 ± 8.15	<0.001
Ortalama sondalama cep derinliği (PPD, mm), medyan (IQR)	2.54 (2.12–4.13)	4.88 (3.65–6.21)	<0.001
Ortalama klinik ataşman seviyesi (CAL, mm), medyan (IQR)	2.12 (0.89–3.76)	4.54 (3.12–6.45)	<0.001
Log_SII, ortalama ± SD	6.27 ± 0.45	6.48 ± 0.52	0.001
Yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein (hs-CRP, mg/L), medyan (IQR)	1.45 (0.76–2.54)	2.89 (1.56–4.32)	<0.001
Homosistein (Hcy, µmol/L), medyan (IQR)	12.34 (9.87–15.65)	15.76 (12.45–19.82)	<0.001

Tablo 1: Serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yüküne göre çalışma popülasyonunun bazal özellikleri. Sürekli değişkenler, uygun şekilde ortalama ± standart sapma (SD) veya medyan (çeyrekler arası aralık [IQR]) olarak sunulmuştur. Kategorik değişkenler sayı (yüzde) olarak sunulmuştur. * Küçük hücre sayıları nedeniyle Fisher'ın kesin testi kullanılarak hesaplanan P değeri. Aksi belirtilmedikçe, diğer tüm kategorik karşılaştırmalar Pearson ki-kare testi kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Kısaltmalar: BMI, vücut kitle indeksi; CAL, klinik ataşman seviyesi; CAD, koroner arter hastalığı; CSVD, serebral küçük damar hastalığı; DM, diabetes mellitus; Hcy, homosistein; hs-CRP, yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein; HTN, hipertansiyon; IQR, çeyrekler arası aralık; Log_SII, sistemik immün-inflamasyon indeksinin doğal logaritması; MI, miyokard enfarktüsü; PPD, sondalama cep derinliği; SD, standart sapma; SII, sistemik immün-inflamasyon indeksi.

Periodontal Durumun ve İnflamasyonun Değerlendirilmesi

Toplam CSVD yük skorlarının periodontitis derecesine göre dağılımı Şekil 2'de gösterilmiştir. Daha yüksek CSVD skorlarına sahip katılımcıların oranı, periodontitis şiddeti arttıkça artmış ve Cochran-Armitage testi anlamlı bir eğilim ortaya koymuştur (P < 0.001). Kalan diş sayısı ile yüksek CSVD yükü olasılığı arasındaki ilişki, RCS analizi kullanılarak daha ayrıntılı şekilde değerlendirilmiştir (Şekil 3). Yaş, hipertansiyon ve Log_SII için yapılan ayarlamadan sonra, formal test doğrusal olmayan bir eşik etkisinden ziyade doğrusal bir doz-yanıt paternini desteklemiştir (doğrusalsızlık için P = 0.332). Yüksek CSVD yükü tahmini olasılığı, kalan diş sayısı azaldıkça kademeli olarak artmıştır. Bununla birlikte, en düşük diş sayılarına ilişkin tahminler, daha geniş güven aralıkları nedeniyle dikkatle yorumlanmalıdır.

Şekil 2. Periodontitis evresine göre toplam serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yükünün dağılımı. Toplam CSVD yük skorlarına (0–4) göre sağlıklı/hafif, orta ve şiddetli periodontitin oransal dağılımını gösteren yığılmış sütun grafiği. Cochran-Armitage trend testi, CSVD yükü arttıkça periodontitis şiddetinde anlamlı bir artış trendi olduğunu göstermiştir (P trend için <0.001). Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 3. Kalan diş sayısı ile yüksek serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yükü arasındaki ilişkinin kısıtlanmış kübik spline analizi. Yaş, hipertansiyon ve Sistemik İmmün-İnflamasyon İndeksi'nin doğal logaritması (Log_SII) için düzeltme yapıldıktan sonra, kalan diş sayısı ile yüksek CSVD yükünün log odds'ları arasındaki ilişkiyi gösteren kısıtlanmış kübik spline (RCS) modeli. Kırmızı düz çizgi tahmin edilen log odds'u, gölgeli bölge ise %95 güven aralığını (CI) temsil etmektedir. Doğrusallık dışı test istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (P for non-linearity = 0.332), bu da doğrusal bir ilişkiyi desteklemektedir. En düşük diş sayılarındaki tahminler, güven aralıklarının daha geniş olması nedeniyle dikkatle yorumlanmalıdır. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

İstatistiksel Analiz ve Model Geliştirme

Bazal parametreler arasından değişken seçimi için 10 katlı çapraz doğrulama ile least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regresyonu kullanılmıştır (Ek Şekil 1). Bu prosedür sonucunda yaş, hipertansiyon, periodontitis evresi ve ağızda kalan diş sayısı temel özellikler olarak belirlenmiştir. Ardından uygulanan çok değişkenli lojistik regresyon modelinde (Tablo 2), yaş (odds oranı [OR] = 1.06, %95 güven aralığı [CI]: 1.02–1.10, P = 0.008) ve hipertansiyon (OR = 2.02, %95 CI: 1.16–3.55, P = 0.014), yüksek CSVD yükü ile bağımsız olarak ilişkili bulunmuştur. Şiddetli periodontitis (OR = 1.73, %95 CI: 0.25–12.19, P = 0.580) ve ağızda kalan diş sayısı (OR = 0.94, %95 CI: 0.87–1.01, P = 0.112) istatistiksel anlamlılığa ulaşmamış olup, bu durum söz konusu ilişkilerin çok değişkenli düzeltme sonrası zayıfladığını göstermektedir. Bu periodontal parametreler, keşifçi profilleme özellikleri olarak final modelde tutulmuştur. Şiddetli periodontitis ile yüksek CSVD yükü arasındaki ilişkinin alt grup analizleri Ek Şekil 2'de sunulmuştur. İlişkinin yönü, önceden belirlenmiş alt gruplar arasında genel olarak tutarlılık göstermiştir. Spesifik olarak OR değerleri; kadınlarda 1.88 (%95 CI: 0.19–18.57) ve erkeklerde 1.76 (%95 CI: 0.12–25.14); hipertansiyonu olan katılımcılarda 2.44 (%95 CI: 0.21–28.53) ve hipertansiyonu olmayanlarda 1.48 (%95 CI: 0.11–19.34); ≥65 yaşındaki katılımcılarda 2.12 (%95 CI: 0.23–19.82) ve <65 yaşındakilerde 1.45 (%95 CI: 0.10–21.05) olarak bulunmuştur. Cinsiyet (P_etkileşim = 0.916), hipertansiyon durumu (P_etkileşim = 0.627) veya yaş (P_etkileşim = 0.684) için istatistiksel olarak anlamlı bir etkileşim gözlenmemiş olup, bu durum söz konusu keşifçi alt grup analizlerinde bir etki modifikasyonuna dair kanıt olmadığını göstermektedir.

Değişken	Odds Oranı (OR)	%95 Güven Aralığı (GA)	P değer
Yaş	1.06	1.02–1.10	0.008
Hipertansiyon	2.02	1.16–3.55	0.014
Log_SII	0.35	0.07–1.81	0.214
Kalan diş sayısı	0.94	0.87–1.01	0.112
Periodontitis evresi
Sağlıklı/Hafif (Referans)	1	—	—
Orta düzeyde	1.41	0.51–3.90	0.51
Şiddetli	1.73	0.25–12.19	0.58

Tablo 2: Yüksek serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yükü ile ilişkili faktörlerin çok değişkenli lojistik regresyon analizi. Çok değişkenli lojistik regresyon modeline dahil edilen değişkenler, en küçük mutlak küçültme ve seçim operatörü (LASSO) regresyonu kullanılarak seçilmiştir. Sağlıklı/hafif periodontitis referans kategori olarak kullanılmıştır. Kalan diş sayısı için olasılık oranı (OR), her bir ek kalan dişle ilişkili yüksek CSVD yükü olasılığındaki değişimi temsil eder. Kısaltmalar: CI, güven aralığı; CSVD, serebral küçük damar hastalığı; LASSO, en küçük mutlak küçültme ve seçim operatörü; Log_SII, sistemik immün-inflamasyon indeksinin doğal logaritması; OR, olasılık oranı.

Bireyselleştirilmiş CSVD risk değerlendirmesi için keşifsel bir görselleştirme çerçevesi olarak, final çok değişkenli modelinden klinik bir nomogram oluşturulmuştur (Şekil 4). Nomogram; yaş, hipertansiyon, Log_SII, periodontitis evresi ve mevcut diş sayısının, yüksek CSVD yükü tahmini olasılığına olan katkısını göstermektedir. Periodontal parametrelerin potansiyel ek değerini değerlendirmek amacıyla; yaş, hipertansiyon ve Log_SII'den oluşan bir temel model, bunlara ek olarak periodontitis evresi ve mevcut diş sayısının dahil edildiği genişletilmiş bir modelle karşılaştırılmıştır (Tablo 3). Alıcı işletim karakteristik analizi, genişletilmiş model için 0,688 (95% CI: 0,621–0,755) ve temel model için 0,656 (95% CI: 0,587–0,726) AUC değeri göstermiştir; DeLong testine göre aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (P = 0,263) (Şekil 5A). Genişletilmiş model, 0,454 (P < 0,001) değerinde sürekli net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi (NRI) ve 0,052 (P < 0,001) değerinde bir IDI sağlamıştır. Kalibrasyon, 1.000 bootstrap yeniden örnekleme kullanılarak değerlendirilmiştir. Kalibrasyon grafiği, 0,038'lik bir ortalama mutlak hata ile tahmin edilen ve gözlemlenen olay olasılıkları arasında uyum olduğunu göstermiştir (Şekil 5B). DCA, seçilen eşik olasılıkları genelinde genişletilmiş model için potansiyel net fayda olduğunu göstermiştir (Şekil 6). Ancak, AUC iyileşmesinin istatistiksel olarak anlamlı olmaması ve dış doğrulamanın yapılmamış olması nedeniyle, bu görünür fayda ihtiyatla yorumlanmalıdır.

Metrik	Temel Model	Genişletilmiş Model	P değer / Geliştirme
AUC (%95 GA)	0.656 (0.587–0.726)	0.688 (0.621–0.755)	0,263 (DeLong)
Hassasiyet	—	0.512	—
Özgüllük	—	0.8	—
Pozitif öngörü değeri (PÖD)	—	0.759	—
Negatif prediktif değer (NPD)	—	0.571	—
Sürekli net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi (NRI)	—	0.454	<0.001
Entegre ayrım iyileştirmesi (IDI)	—	0.052	<0.001

Tablo 3: Temel model ile genişletilmiş modelin öngörücü performanslarının karşılaştırılması. Temel model yaş, hipertansiyon ve Log_SII değişkenlerini içermekteydi. Genişletilmiş modele ek olarak periodontitis evresi ve mevcut diş sayısı dahil edilmiştir. Model ayırımı, alıcı işletim karakteristiği eğrisi altında kalan alan (AUC) kullanılarak değerlendirilmiş ve AUC'ler arasındaki farklar DeLong testi ile karşılaştırılmıştır. Duyarlılık, özgüllük, pozitif öngörü değeri (PPV) ve negatif öngörü değeri (NPV), maksimum Youden indeksine göre belirlenen optimal kesme noktası kullanılarak hesaplanmıştır. Genişletilmiş modelin artımlı öngörücü performansını değerlendirmek için sürekli net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi (NRI) ve entegre ayırım iyileştirmesi (IDI) kullanılmıştır. Kısaltmalar: AUC, alıcı işletim karakteristiği eğrisi altında kalan alan; CI, güven aralığı; IDI, entegre ayırım iyileştirmesi; Log_SII, sistemik immün-enflamasyon indeksinin doğal logaritması; NPV, negatif öngörü değeri; NRI, net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi; PPV, pozitif öngörü değeri.

Şekil 4. Yüksek serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yükü olasılığını tahmin etmek için nomogram. Final çok değişkenli lojistik regresyon modelinden geliştirilen nomogram. Bir bireyin yüksek CSVD yükü olasılığını tahmin etmek için, hastanın her bir öngörücü için değerini belirleyin, "Points" ekseninde karşılık gelen puanı atayın, toplam puanı elde etmek için bireysel puanları toplayın ve yüksek CSVD yükü tahmin edilen riskini hesaplamak için toplam puanı olasılık ölçeğine yansıtın. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 5. Öngörücü modellerin diskriminasyonu ve kalibrasyonu. (A) Temel model ile genişletilmiş modeli karşılaştıran alıcı işletim karakteristiği (ROC) eğrileri. Model diskriminasyonu, alıcı işletim karakteristiği eğrisi altında kalan alan (AUC) kullanılarak değerlendirilmiş ve modeller arasındaki farklar DeLong testi ile analiz edilmiştir. (B) 1.000 bootstrap yeniden örnekleme kullanılarak oluşturulan genişletilmiş modelin kalibrasyon grafiği. Görünür, yanlılık düzeltmeli ve ideal kalibrasyon eğrileri, güven sınırları (CL) ile birlikte gösterilmiştir. Kalibrasyon performansı, öngörülen ve gözlemlenen olasılıklar arasındaki ortalama mutlak hata kullanılarak değerlendirilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 6. Öngörücü modellerin karar eğrisi analizi. Temel model ile genişletilmiş modelin net faydasını bir dizi eşik olasılığı üzerinden karşılaştıran karar eğrisi analizi (DCA). “Hepsini Tedavi Et” ve “Hiçbirini Tedavi Etme” stratejileri referans eğrileri olarak gösterilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Genel olarak sonuçlar, periodontal hastalık şiddeti, diş kaybı ve yüksek CSVD yükü arasında anlamlı düzeltilmemiş ilişkilerin yanı sıra, azalan mevcut diş sayısı ile artan CSVD riski arasında doğrusal bir ilişki olduğunu göstermiştir. Buna rağmen, çok değişkenli düzeltme sonrası şiddetli periodontitis ve mevcut diş sayısı, yüksek CSVD yükü ile bağımsız olarak ilişkili bulunmamıştır. Bulgular, periodontal parametrelerin öncül bir risk görselleştirme modeli dahilinde keşifsel kullanımını desteklemekte, ancak bunların bağımsız öngördürücüler olarak yorumlanmasını veya nomogramın klinik olarak uygulanabilir bir tarama aracı olarak kullanılmasını desteklememektedir.

Veri Kullanılabilirliği:

Bu çalışmada rapor edilen sonuçların temelini oluşturan, kimliksizleştirilmiş katılımcı düzeyindeki veri seti Ek Tablo 1 olarak sunulmuştur ve bu taslakla birlikte gönderilmiştir.

Ek Şekil 1. En küçük mutlak küçültme ve seçme operatörü (LASSO) regresyonu kullanılarak değişken seçimi. Ayarlama parametresi (λ), binom sapmasına dayalı 10 katlı çapraz doğrulama kullanılarak optimize edilmiştir. Dikey noktalı çizgiler, minimum kritere ve bir standart hata (1-SE) kriterine karşılık gelen optimal λ değerlerini göstermektedir.Lütfen bu dosyayı indirmek için buraya tıklayınız.

Ek Şekil 2. Şiddetli periodontitis ile yüksek serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yükü arasındaki ilişkinin alt grup analizi. Önceden tanımlanmış alt gruplarda şiddetli periodontitis ile yüksek CSVD yükü arasındaki ilişki için odds oranlarını (ORs) ve %95 güven aralıklarını (CIs) gösteren forest plot. Dikey kesikli çizgi 1,0'lık bir OR değerini belirtmektedir.Lütfen bu dosyayı indirmek için buraya tıklayın.

Ek Tablo 1. Bu çalışmada sunulan analizleri destekleyen, kimliksizleştirilmiş katılımcı düzeyindeki veri seti. Veri seti; anonimleştirilmiş demografik özellikleri, vasküler risk faktörlerini, periodontal muayene değişkenlerini, laboratuvar ölçümlerini, manyetik rezonans görüntüleme (MRI) bulgularını, serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yük skorlarını ve istatistiksel analizler için kullanılan değerlendiriciler arası değerlendirme değişkenlerini içermektedir. Değişken tanımları, Protokol bölümünde açıklananlarla uyumludur.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Tartışma

Bu çalışma, periodontal yıkım, ağızda kalan diş sayısı ve kümülatif CSVD yükü arasındaki ilişkiyi araştırmış ve sonuç olarak keşifsel bir klinik nomogram geliştirmiştir. Tek değişkenli analizler; şiddetli periodontitis, diş kaybı ve yüksek CSVD yükü arasında ilişkiler olduğunu göstermiş olsa da, çok değişkenli lojistik regresyon; yaş ve hipertansiyon dahil olmak üzere konvansiyonel kardiyovasküler risk faktörleri için düzeltme yapıldıktan sonra, şiddetli periodontitisin (P = 0.580) ve kalan diş sayısının (P = 0.112) yüksek CSVD yükü ile bağımsız olarak ilişkili olmadığını ortaya koymuştur. Buna göre, bu periodontal parametreler, söz konusu kohortta yüksek CSVD yükünün bağımsız öngördürücüleri olarak yorumlanmamalıdır. Aksine, gözlemlenen ilişkiler çok değişkenli düzeltme sonrası zayıflamıştır. Ağız sağlığı ile serebrovasküler hastalık arasındaki ilişkiyi inceleyen önceki çalışmalar, büyük ölçüde laküner enfarktlar veya beyaz cevher hiperintensitesi yükü gibi bireysel nörogörüntüleme belirteçlerine odaklanmıştır²⁶. Buna karşılık, mevcut çalışma; güncel nörogörüntüleme önerileri ve serebral küçük damar hastalığına yönelik mevcut kavramsal çerçevelerle uyumlu olarak, yaygın serebral mikrovasküler hasarın daha kapsamlı bir değerlendirmesini sağlamak amacıyla primer sonuç olarak toplam CSVD yük skorunu benimsemiştir^1,3,27.

RCS analizinin dikkat çekici bir bulgusu, istatistiksel olarak anlamlı bir doğrusal olmayan ilişkinin bulunmamasıydı (P non-linearity = 0.332); bu durum, belirgin bir eşik etkisinden ziyade, azalan korunmuş diş sayısı ile artan yüksek CSVD yükü olasılığı arasında sürekli bir doğrusal ilişkiyi desteklemektedir. Stratifikasyon için kullanılan 20 korunmuş diş eşiği, spline analizinden türetilmek yerine, fonksiyonel diş yapısı ve başarılı oral yaşlanma için belirlenmiş klinik kriterlere göre seçilmiştir^16,17,18. Kritik bir nokta olarak, ikili stratifikasyon için kullanılan 20 korunmuş diş eşiği, veri analizinden önce önceden belirlenmiştir. Bu kesme noktası, mevcut veri setinden türetilmek yerine, temel oral fonksiyonların sürdürülmesi için genellikle gerekli olduğu düşünülen minimum diş sayısını temsil etmek amacıyla, fonksiyonel diş yapısı ve başarılı oral yaşlanmaya ilişkin yerleşik klinik konsensüs (örneğin, DSÖ “8020” girişimi) temelinde seçilmiştir. Diş kaybı ve kronik periodontal hastalık, bozulmuş oral fonksiyon ve sistemik sağlıkla olan ilişkileri nedeniyle önemli halk sağlığı sorunları olmaya devam etmektedir²⁸. Ortaya çıkan kanıtlar ayrıca, oral-beyin aksı içinde potansiyel olarak çift yönlü bir ilişki olduğunu ve serebral küçük damar hastalığının kendisinin hızlanmış periodontal kötüleşme ile ilişkili olabileceğini önermektedir²⁹. Öngörücü seçimini optimize etmek için, koordinat inişi optimizasyonu kullanılarak bir LASSO regresyon modeli uygulanmıştır³⁰. Geleneksel adım adım (stepwise) regresyon yaklaşımlarıyla karşılaştırıldığında LASSO, ilişkili klinik değişkenler eş zamanlı olarak değerlendirildiğinde model stabilitesini artırabilen ve aşırı öğrenmeyi (overfitting) azaltabilen bir regularizasyon çerçevesi sağlar³¹. LASSO seçiminden sonra tutulan değişkenler, daha sonra nomogram geliştirme için çok değişkenli lojistik regresyon modeline dahil edilmiştir. Log_SII, otomatik LASSO değişken seçim prosedürü tarafından tutulmamış olsa da, serebrovasküler hastalık ve periodontitiste sistemik inflamasyonun bir belirteci olarak yerleşik klinik önemi nedeniyle, hem temel hem de genişletilmiş öngörü modellerine önceden belirlenmiş bir klinik kovaryat olarak kasıtlı olarak dahil edilmiştir. Bu yaklaşım, periodontal değişkenlerin artımlı katkısının değerlendirilmesine izin verirken, sistemik inflamatuar durum için düzeltme yapılmasını sağlamıştır. LASSO, nedensel bir çıkarım yönteminden ziyade öngörücü bir değişken seçim tekniği olduğundan, bireysel değişkenlerin dahil edilmesi veya hariç tutulması, çoklu doğrusallığın (multicollinearity) varlığı veya yokluğu ya da nedensel önem için bir kanıt olarak yorumlanmamalıdır.

Biyolojik olarak şiddetli periodontitis, sistemik inflamatuar yanıtlara katkıda bulunabilecek lokalize bir disbiyotik enfeksiyon olarak tanımlanır³². Periodontal tedavinin sistemik inflamatuar belirteçleri azalttığı ve periferik endotel fonksiyonunu iyileştirdiği gösterilmiş olup, bu durum ağız sağlığı ile vasküler fonksiyon arasındaki ilişkiyi desteklemektedir³³. Porphyromonas gingivalis dahil olmak üzere periodontal patojenler ve bunların lipopolisakkarit bileşenleri, çiğneme veya ağız hijyeni prosedürleri sırasında sistemik dolaşıma girebilir; ayrıca bakteriyel bileşenler nöral dokularda tespit edilmiştir³⁴. Bu inflamatuar stimülilere kronik sistemik maruziyetin, serebral küçük damar hastalığının patogenezinde yer aldığı düşünülen endotel disfonksiyonu ve kan-beyin bariyeri bozulmasına katkıda bulunabilecek mekanizmalardan biri olduğu öne sürülmüştür³⁵. Elde edilen öngörücü modelin klinik faydasını değerlendirmek amacıyla, bir dizi eşik olasılığı üzerinden potansiyel net faydayı belirlemek için DCA uygulanmıştır³⁶. DCA, varsayılan stratejilere göre potansiyel avantajlar öngörmüş olsa da bu durum teorik model performansını temsil eder ve gerçek dünyadaki klinik faydayı veya hasta sonuçlarındaki iyileşmeleri kanıtlamaz. Şeffaf raporlamayı teşvik etmek, bağımsız değerlendirmeyi ve tekrarlanabilirliği kolaylaştırmak amacıyla, bu keşifsel iş akışının geliştirilmesi ve raporlanması, Bireysel Prognoz veya Tanı için Çok Değişkenli Bir Öngörü Modelinin Şeffaf Raporlanması (TRIPOD) beyanı takip edilerek gerçekleştirilmiştir³⁷. Kronik düşük dereceli ağız inflamasyonunun, serebral nörodejenerasyonda yer alan sistemik metabolik yolaklar ile etkileşime girdiği hipotezi nedeniyle bu raporlama çerçevesi önem taşımaktadır³⁸. Model değerlendirmesi, yerleşik doğrulama ölçümleri ile birlikte ek öngörücü performans indekslerini içermiştir³⁹. Daha geniş anlamda bu yaklaşım, lokalize mukozal inflamasyonun potansiyel sistemik etkilerini yansıtmaktadır⁴⁰. Bununla birlikte, modelin mütevazı ayırıcı performansı (AUC = 0.688), DeLong testine göre bazal modelle karşılaştırıldığında AUC'de istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olmaması (P = 0.263) ve ağız sağlığı değişkenlerini çevreleyen geniş güven aralıkları göz önüne alındığında, önerilen nomogram rutin nörolojik uygulama için klinik olarak uygulanabilir bir araçtan ziyade kesinlikle öncül, keşifsel bir görselleştirme çerçevesi olarak yorumlanmalıdır.

Önerilen iş akışının tekrarlanabilirliği ve başarılı bir şekilde uygulanması için çeşitli metodolojik adımlar önemlidir ve raporlanan model performansını etkileyebilir. İlk olarak, periodontal muayeneler oldukça standart hale getirilmeli ve kalibre edilmiş muayene eden kişiler, 2018 EFP/AAP sınıflandırma çerçevesine göre¹⁵ diş başına altı bölgeden tam ağız sondalama cep derinliği ve klinik ataşman seviyesi ölçümlerini gerçekleştirmelidir. İkinci olarak, nörogörüntüleme tekrarlanabilirliği, toplam serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yükü için doğrulanmış konsensüs tabanlı puanlama kriterleri ile birlikte, sıvı baskılanmış inversiyon kurtarma (FLAIR) ve duyarlılık ağırlıklı görüntüleme (SWI) dizilerini içeren standart 3.0 T manyetik rezonans görüntüleme edinim protokollerine bağlıdır¹. Üçüncü olarak, Sistemik İmmün-İnflamasyon İndeksinin doğal logaritmasının (Log_SII) güvenilir hesaplamasını sağlamak için açlık venöz kan örnekleri ve tutarlı numune işleme prosedürleri kullanılarak kan toplama ve laboratuvar işlemleri standart hale getirilmelidir. Uygulamayı iyileştirebilecek ek önlemler arasında, manuel veri giriş hatalarını azaltmak için elektronik diş şemalandırması ve eksik verilerin yönetimi için standart prosedürler yer almaktadır.

Bu metodolojik değerlendirmelere rağmen, bazı kısıtlılıklar kabul edilmelidir. Tek merkezli, retrospektif kesitsel tasarım, nedensellik konusunda sonuç çıkarılmasını engellemektedir. Ayrıca, 129 yüksek CSVD yükü olayının dahil edilmesi, stabil model geliştirme için olay-başına-değişken kriterini karşılasa da, nispeten küçük örneklem büyüklüğü çok değişkenli analizlerin istatistiksel gücünü sınırlamıştır. Model ayrıca, her ikisi de periodontal durumu etkileyebilecek olan ağız hijyeni uygulamaları (örneğin, diş fırçalama ve diş ipi kullanımı sıklığı) ve önceki periodontal tedaviler dahil olmak üzere birkaç potansiyel karıştırıcı faktörü hesaba katmamıştır. Ek olarak, ileri evre CSVD veya inme sonrası engelliliğe sahip hastalar bilişsel bozulma, motor fonksiyon kaybı ve manuel beceri azalması yaşayabileceğinden, bu durum ağız hijyeni uygulamalarını potansiyel olarak tehlikeye atabilir⁴¹ ve rutin diş bakımı kullanımını azaltabilir⁴²; bu nedenle ters nedensellik dışlanamaz. Sonuç olarak, ileri evre periodontitis, kısmen nörovasküler bozulmanın bir nedeni değil, sonucu olabilir. Son olarak, retrospektif tasarım, 16S ribosomal RNA dizileme veya metagenomik profilleme için diş eti altı plak örneklerinin toplanmasını engellemiş, bu da oral mikrobiyom ile dolaşımdaki inflamatuar mediyatörler veya amiloid ile ilişkili biyobelirteçler arasındaki potansiyel ilişkilerin araştırılmasını sınırlamıştır⁴³. Bağımsız bir harici doğrulama kohortunun yokluğu önemli bir kısıtlılık olarak kalmaktadır ve önerilen modelin diğer popülasyonlara genellenebilirliği henüz kanıtlanmamıştır. Resmi örneklem büyüklüğü tahmini, harici doğrulama ve ek biyolojik belirteçlerin dahil edildiği gelecekteki çok merkezli prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç olarak, şiddetli periodontitis ve 20'den az dişin korunmuş olması, yüksek CSVD yükü ile anlamlı tek değişkenli ilişkiler göstermiştir; ancak bu ilişkiler, çok değişkenli düzeltme sonrası zayıflamış ve bu kohortta yüksek CSVD yükü ile bağımsız olarak ilişkili bulunmamıştır. Periodontal parametreleri konvansiyonel risk faktörleri ile entegre eden önerilen klinik nomogram, klinik olarak doğrulanmış bir tarama aracından ziyade, bireyselleştirilmiş risk görselleştirmesi için öncül, non-invaziv ve keşifsel bir çerçeve sunmaktadır. Rutin klinik uygulama için değerlendirilmeden önce bağımsız kohortlarda harici doğrulama yapılması gerekmektedir. Ağız sağlığı ile CSVD arasındaki nedensel ilişkiyi netleştirmek için boylamsal çalışmalara ihtiyaç duyulsa da, periodontal sağlığın korunması ve fonksiyonel diş yapısının muhafazası, yaşa bağlı serebrovasküler hastalıklar üzerine yapılacak gelecek multidisipliner araştırmalar için önemli alanlar olmaya devam etmektedir.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi

Ad	Şirket	Katalog numarası	Yorumlar
Otomatik Hematoloji Analizörü	Sysmex	XN-1000	Sistemik immün-inflamasyon indeksinin (SII) hesaplanması için periferik kan hücre sayımlarının elde edilmesinde kullanılır.
EDTA Kan Toplama Tüpleri (K2 EDTA)	Becton, Dickinson and Company	367841	Aç karnına venöz kan toplama işlemi için kullanılır.
Elektronik Sağlık Kaydı (ESK) Sistemi	Winning Health Technology Group	Winning EMR v6.0	Hasta demografik ve klinik bilgilerinin çıkarılmasında kullanılır.
Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) Cihazı (3.0 T)	Siemens Healthineers	MAGNETOM Prisma 3.0T	Standart kranyal manyetik rezonans görüntüleme incelemeleri için kullanılır.
MRG Baş Bobini	Siemens Healthineers	64-kanallı Baş/Boyun Bobini	MRG alımı için kullanılan standart baş bobini.
Periodontal Sond (UNC-15)	Hu-Friedy	PCPUNC15	Periodontal sondlama derinliği (PPD) ve klinik ataşman seviyesi (CAL) ölçümleri için kullanılır.
R Paketi: dcurves	CRAN	Versiyon 0.4.0	Karar eğrisi analizi (DCA) için kullanılır.
R Paketi: glmnet	CRAN	Versiyon 4.1-8	En düşük mutlak büzülme ve seçme operatörü (LASSO) regresyonu ve değişken seçimi için kullanılır.
R Paketi: pROC	CRAN	Versiyon 1.18.5	Alıcı işletim karakteristiği (ROC) eğrisi analizi ve DeLong testleri için kullanılır.
R Paketi: PredictABEL	CRAN	Versiyon 1.2-4	Sürekli net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi (NRI) ve entegre ayrım iyileştirmesinin (IDI) hesaplanmasında kullanılır.
R Paketi: rms	CRAN	Versiyon 6.7-1	Kısıtlı kübik spline (RCS) analizi, nomogram oluşturma ve bootstrap kalibrasyonu için kullanılır.
İstatistiksel Hesaplama için R Yazılımı	R Foundation for Statistical Computing	Versiyon 4.3.1	Tüm analizler için kullanılan istatistiksel hesaplama ortamı.