$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
Bu çalışma, Helsinki Bildirgesi'ne uygun olarak yürütülmüş ve Yeni Yüzyıl Kadın ve Çocuk Hastanesi etik komitesi tarafından onaylanmış (Onay No.: 2024LLSC2106). Tüm katılımcılardan yazılı bilgilendirilmiş onay alındı. Bir çalışma akış şeması Şekil 1'de sunulmaktadır. Bu çalışmada kullanılan tüm materyal, ekipman ve yazılımlar Materyaller Tablosu'nda detaylandırılmıştır.
Çalışma bulgularının yenilik beyanı
Bu pilot çalışma, Çin'de çok parolü kadınlar için özel olarak üretilen 25 μg misoprostol vajinal tabletlere odaklanan ilk gerçek dünya klinik çalışmasıdır. Bu, çok paragraflı uygulamalar için hedefli öneriler olmadan sadece belirsiz bir uyarı sağlayan kılavuz kanıt boşluğunu dolduruyor. Ayrıca, standartlaştırılmış 25 μg misoprostol vajinal tabletlerin dinoproston ile karşılaştırılabilir 24 saat vajinal doğum hızına ulaştığını, tokoliz ihtiyacını ve mekonyum boyalı amniyotik sıvı insidansını önemli ölçüde azalttığını doğruladı; bu da çoklu toplumda bireysel doğum indüksiyonu stratejisi için yeni yüksek seviyeli klinik kanıtlar sağladı. Ayrıca, etiket dışı tablet bölünmesiyle ilişkili doz doğrusuzluğu riskini önler ve yerel doğum klinik uygulamaları ile sonraki büyük ölçekli randomize çalışmalar için pratik bir referans sağlar.
Çalışma nüfusu
Bu, hem prospektif hem de geriye dönük verileri içeren tek merkezli bir pilot kohort çalışmasıydı. Potansiyel kohort, tek kişilik gebelikleri, doğum indüksiyonu için göstergeleri ve olumsuz rahim ağzı olan 23 dönem çoklu parouz kadından oluşuyordu; bunlar Mayıs 2024 ile Mayıs 2025 arasında Pekin Yeni Yüzyıl Kadın ve Çocuk Hastanesi Doğum Bölümü'ne kabul edildi. Bu hastalara servikal olgunlaşma için 25 μg misoprostol vajinal tabletler verildi ve deneysel grup olarak yer aldı. Kontrol grubu geriye dönük olarak seçildi ve 2023 yılına benzer dönemde aynı hastanede sürekli salınımlı dinoproston vajinal fitilleri kullanılarak doğum indüksiyonu geçirmiş 26 çoklu paroziyalı kadını içeriyordu. Her zaman diliminde, dahil etme ve dışlama kriterlerini karşılayan hastalar ardışık olarak dahil edilmiştir. 2023 ile 2024–2025 yılları arasında hastane protokollerinde önemli bir değişiklik olmadı, bu durum kurumsal kayıtlarla doğrulanmaktadır. Eşzamanlı dinoproston kontrol grubunun kullanılmaması kararı, 25 μg misoprostol vajinal tabletin tanıtılması ve ulusal yönergelerde onaylanması sonrası kurumsal uygulamadaki değişiklikten kaynaklandı; bu da rutin dinoproston kullanımını benzer hastalarda nadir hale getirdi. Bu çalışma hastanenin etik komitesi tarafından onaylandı. Potansiyel misoprostol grubundaki tüm katılımcılar, doğum indüksiyonunda yer alan tıbbi prosedürler hakkında ayrıntılı bilgi aldıktan sonra yazılı bilgilendirilmiş onay verdiler. Retrospektif dinoproston grubu için, etik komite bilgilendirilmiş onay muafiyeti verdi çünkü çalışma mevcut tıbbi kayıtların anonimleştirilmiş analizini içeriyordu ve katılımcılar için minimum risk oluşturuyordu. Tüm analizler, gözlemci kohort tasarımı ve eksik anahtar verilerin olmaması nedeniyle tam vaka analiziyle gerçekleştirildi.
Dahil etme kriterleri
Katılımcılar aşağıdaki kriterleri karşılıyorlarsa dahil edilmeye uygundu: cephalis sunumlu tekil hamilelik; 1–2 önceki doğum geçmişi olan çoklu çift kadınlar; gebelik yaşı ≥37 hafta; kendiliğinden doğumun başlangıcısı olmadan doğum indüksiyonu için gösterge ve <6 piskopos puanı; doğum indüksiyonu veya vajinal doğuma karşı endikasyonların olmaması; ve tam klinik verilerin erişilebilirliği. Üçüncü Trimester Gebeliği Sırasında Servikal Olgunlaşma ve Doğum Başlatma Rehberi'ne (2024)5 göre, doğum indüksiyonu için endikasyonlar arasında postterm gebelik (≥41 hafta), anormal amniyotik sıvı hacmi (oligohidramnios veya polihidramnios), anormal fetal hareket, gebeliksel diyabet, gebelikte hipertansif bozukluklar, fetal büyüme kısıtlaması ve gebelikte intrahepatik kolestaz yer almaktadır.
Dışlama kriterleri
Dışlama kriterleri arasında intrauterin fetal ölüm, ölümcül fetal anomaliler için doğum indüksiyonu, vajinal doğumu engelleyen anne eşlik hastalıkları veya komplikasyonları, rahim skarışıklığı veya servikal kesik öyküsü, vajinit gibi genital yol enfeksiyonları, Bishop skoru ≥ 6, astım, glokom, servikal olgunlaşma için servikal balon kateterlerinin (tek başına veya kombinasyonlu) kullanımı ve 3 veya daha fazla önceki doğum öyküsü yer alıyordu.
Örneklem büyüklüğü hesaplaması
Önceki literatüre göre, dinoproston ile 24 saat vajinal doğum oranı yaklaşık %75–85 arasındadır. Misoprostol grubunda karşılaştırılabilir bir oran varsayılarak ve tek taraflı α 0,05, β 0,20 ve −%15 eksioriyette olmayan marja sahip bir eksiterlik olmayan tasarım kullanılarak, grup başına gerekli minimum örneklem büyüklüğü PASS 15.0 kullanılarak 20 olarak hesaplandı. %10 kaybetme oranı göz önüne alındığında, her gruba dahil edilmek üzere en az 22 katılımcı planlandı. −%15 olan aşağılık olmayan marja, önceki %75–85 raporlarına ve kurumdaki klinisyenlerin diğer avantajlar (örneğin, maliyet ve erişilebilirlik) olsa da misoprostol kullanımını destekleyecek en büyük klinik olarak kabul edilebilir fark hakkındaki yargısına dayanarak pragmatik olarak seçildi. Bu farkın resmi uzlaşmadan türetilmediği ve temkinli yorumlanması gerektiği kabul edilmektedir. Örneklem büyüklüğü hesaplaması, birincil etkinlik son noktasına (24 saat vajinal doğum oranı) dayanıyordu. Bu çalışma, gelecekteki büyük ölçekli araştırmalar için bir hipotez oluşturmak amacıyla küçük bir örneklemle pilot çalışma olarak tasarlandı.
Misoprostol grubu
Deneysel gruptaki katılımcılar, servikal olgunlaşma için 25 μg misoprostol vajinal tablet aldı. Uygulama protokolü, ACOG yönergeleri11 ve "Üçüncü Trimester Gebeliği Sırasında Rahim Olgunlaşması ve Doğum Başlatma Rehberi (2024)"in önerilerini takip etti. Uygulamadan önce, reaktif fetal kalp atış hızı izlemesi doğrulandı, mesane boşaldı ve perineal dezenfeksiyon yapıldı. Daha sonra 25 μg misoprostol tableti arka vajinal forniks'e yerleştirildi. Rahim aktivitesine dayanarak, her 6 saatte bir 25 μg tekrar dozlarına izin verildi ve maksimum 3 doz (toplam doz 75 μg< kadar) verildi. Eğer 3 dozdan sonra spontan doğum gerçekleşmedi; uygulama sırasında membranların erken yırılması veya Bishop skoru ≥ 6'ya ulaştığında, damar içi oksitosin ile doğum başlatıldı. Son misoprostol dozu ile oksitosin başlatılması arasında minimum 4 saatten fazla bir aralık sağlandı.
Dinoprostone grubu
Kontrol grubundaki katılımcılara sürekli salınımlı dinoproston vajinal şamlar verildi ( Materyaller Tablosu'nda detaylandırılmıştır). Uygulama, "Üçüncü Üç Üç Aylık Gebelikte Rahim Olgunlaşması ve Doğum Başlatma Rehberi"5 uyarısına göre gerçekleştirilmiştir. Perine dezenfeksiyonundan sonra, fitil arka vajinal forniksin içine derin yerleştirildi ve 90° dönerek enine pozisyona getirildi. Suppozitor, 24 saate kadar tutuldu. Eğer spontan doğum çıkardıktan sonra başlamamışsa veya tedavi sırasında düzenli kasılmalar başlamadan membranların erken yırtılması gerçekleştiyse, intravenöz oksitosin kullanılarak doğum indüksiyonu başlatıldı. Insert çıkarma ile oksitosin uygulaması arasında minimum 30 dakikalık bir aralık sağlandı.
Oksitosin uygulama protokolü
Oksitosin ACOGyönergelerine göre uygulandı: başlangıç infüzyon oranı 2 mU/dakika idi, her 30 dakikada bir 2 mU/dakika artış arttı, maksimum 20 mU/da'ya kadar. Oksitosin infüzyonundan sonra 12 saat içinde doğum başlamazsa, indüksiyon girişimi sonlandırılırdı.
Rahim taşisistol yönetimi
Rahim taşisstol, 10 dakikalık bir süre içinde 5'ten fazla kasılma olarak tanımlandı ve 20 dakikadan fazla sürdü. Yönetim prosedürleri arasında anında fetal kalp atış hızı izlenmesi ve vajinal muayene bulunuyordu. Prospektif misoprostol kohortunda, rahim aktivite izleri protokol kapsamında taşisistolun belirlenmesi için gözden geçirildi. Retrospektif dinoprostone grubunda, standart izler eşit şekilde arşivlenmemişti; Bu nedenle, grafikte kaydedilen tokolitik uygulama, taşistoz sıklığının nesnel ölçümü yerine pragmatik bir klinik sonuç olarak bildirilir. Her iki kohorttaki tüm katılımcılar için objektif olarak tanımlanmış uterus taşisstolün (>5 kasılma/10 dakika >20 dakika) sistematik elektronik veya kağıt kaydı bulunmamıştır. Bu nedenle, rahim hiperstimülasyonu, tokolitik uygulama için klinik gereksinim ve taşistoz tanımının sağlanması yoluyla değerlendirildi. Dinoprostone grubunda vajinal fitil çıkarıldı; Misoprostol grubunda, kalıntı ilaç parçaları manuel olarak çıkarıldı. Eğer taşistoz devam ederse, 2,5 g magnezyum sülfat 10 dakikadan uzun süre yavaş damar içi itme şeklinde verildi. Gerekirse, rahim aktivitesini daha da bastırmak için oral nifedipin (10 mg) eklendi. Tokolitik uygulamanın zamanlaması retrospektif kohortta sistematik olarak belgelenmemişti, bu nedenle taşistoz başlangıç süresinin gruplar arası karşılaştırması mümkün değildi.
Sonuç ölçütleri
Birincil sonuçlar: ilaç verildikten sonraki 24 saat içinde vajinal doğum oranı ve rahim tokolitiklerinin (magnezyum sülfat ve/veya nifedipin) önemli rahim taşistolu için pragmatik klinik gösteri olarak kullanılması. Rahim taşisstol, 10 dakikalık bir süre içinde 5'ten fazla kasılma olarak tanımlandı ve 20 dakikadan fazla sürdü. Ancak bu katı tanımın eksik geriye dönük dokümantasyonu nedeniyle, tokolitik kullanım her iki kohort arasında en tutarlı mevcut gösterge olarak seçildi ve takisistolün doğrudan ölçümü yerine klinik bir sonuç olarak rapor edilmiştir.
İkincil sonuçlar: sezaryen doğum oranı, ilaç uygulamasından aktif doğum başlangıcına kadar geçen süre (rahim ağzı açılması ≥düzenli rahim kasılmalarıyla 3 cm) olarak tanımlanır), ilaç uygulamasından doğuma kadar süre, aktif doğumun başlangıcından doğuma kadar süre, rahim tokolitiklerinin (magnezyum sülfat ve/veya nifedipin) kullanımı, oksitosin kullanımı, tahmini doğum sonrası kan kaybı, mekonyum boyalı amniyotik sıvı insidansı, ve doğum ağırlığı, göbek arteri kan gazı parametreleri, Apgar puanları ve yenidoğan yoğun bakım ünitesi [NICU] yatış oranı dahil) yenidoğan sonuçları dahil).
Bishop puan değerlendirmesi: Bishop puanı 3 zaman noktasında değerlendirildi: başlangıç, uygulama sonrası 6 saat ve uygulama sonrası 12 saat.
İstatistiksel analiz
Tüm istatistiksel analizler SPSS 23.0 yazılımı kullanılarak gerçekleştirildi ( Materyaller Tablosu'nda detaylandırılmıştır). Normal dağılıma sahip sürekli değişkenler için, veriler ortalama ± standart sapma (x̄ ± s) olarak sunulmakta ve gruplar arası karşılaştırmalar bağımsız örnekler t-testi kullanılarak yapılmıştır. Normal dağılım olmayan sürekli veriler için sonuçlar medyan olarak ifade edilir (çeyreklerarası aralık, IQR). Karşılaştırmalar Mann–Whitney U testi kullanılarak yapıldı. Kategorik değişkenler sıklık ve yüzde (n [%]) olarak sunulur; gruplar arası karşılaştırmalar ise ki-kare testi (χ2) veya Fisher'ın tam testi kullanılarak yapılır. Gruplar arası farklar, kategorik sonuçlar için %95 GA ile risk farkları olarak bildirilmektedir. Rahim tokolitiklerinin kullanımıyla ilişkili faktörleri belirlemek için keşif analizi olarak ikili lojistik regresyon modeli kullanıldı ve %95 GA ile ameliyat alanları hesaplandı. P-değeri <0.05 istatistiksel olarak anlamlı olarak kabul edildi.