İnsan Eksik SKY Motor Fonksiyonu İlaç İndüklenmiş değişiklikler belirlememize • yöntemleri

Bu protokolün amacı, serotonerjik ilaçların uygulanmasının ardından,不tam omurilik yaralanması olan bireylerdeki motor davranış değişikliklerini tanımlamaktır. Bunu başarmak için, bazal klinik ölçümleri, alt ekstremite kuvvetini ve refleks davranışlarını değerlendirmek üzere standart değerlendirmeler yapılır; daha kesin ölçümler elde etmek amacıyla seçili kas gruplarının kuvvet ve refleks fonksiyonlarının kantitatif statik değerlendirmeleri, tepe istemli torkların ve gerilme refleksi uyarılabilirliğinin spesifik incelemesi ile belirlenir. Ardından, koşu bandı ambülasyonu sırasında alt ekstremite kinematik paternlerini, kas aktivitesini, zamanlamasını ve metabolik verimliliği ölçmek için ek kantitatif dinamik değerlendirmeler gerçekleştirilir.

Son olarak, serotonerjik ilaçlar körlemiş çapraz tasarımda uygulanır ve değerlendirmeler tekrarlanır. Bu translasyonel tıp yaklaşımı, serotonerjik ilaçların eksik omurilik yaralanması olan bireylerdeki istemli kuvvet refleksleri ve yürüme yeteneği üzerindeki etkilerini sistematik olarak değerlendirir. Omurilik yaralanması, yaralanmadan kısa bir süre sonra motor kontrolde derin eksikliklere yol açan, yıpratıcı bir hastalık sürecidir.

İncomplete lezyonu olan, yani lezyon bölgesinin distalinde hala kalıntı motor kontrole sahip olan bireyler için temel hedef, yürüme yetisinin yeniden kazanılmasıdır. Bu durum ulaşılabilir olabilir. Hayvan modelleri, farmakolojik ajanların motor kontrolün ve yürüme yeteneğinin iyileşmesini hızlandırmaya ve desteklemeye yardımcı olabileceğini göstermiştir.

Ancak, bu bulguların insanlara aktarımı sınırlıdır. Laboratuvarımız, bu hayvan çalışmalarından elde edilen bulguları,不complete spinal kord yaralanması olan insanlara uyarlamaya çalışmaktadır. Farmakolojik ajanların,不complete spinal lezyonları olan bireylerde motor kontrol ve yürüme yeteneğinin geri kazanılmasını destekleyip destekleyemeyeceği sorusuna yanıt aramayı hedefliyoruz.

I, quadriceps ve hamstring kas gruplarının spastisitesi, quadriceps spastisitesini değerlendirmek amacıyla modifiye Ashworth ölçeği kullanılarak nicelleştirilir. Muayene eden kişi, diz eklemi etrafında yavaş ve hızlı pasif fleksiyon hareketleri uygular. Benzer şekilde, hamstring spastisitesini değerlendirmek için muayene eden kişi, diz eklemi etrafında yavaş ve hızlı pasif ekstansiyon hareketleri uygular.

Spastik refleksler, belirli kriterlere dayanarak sıfır ile dört arasındaki bir ölçekte derecelendirilir. Bu ham puanların ordinal bir ölçeğe dönüştürülmesi ve fleksör spazmların büyüklüğünün veya süresinin bilateral olarak toplanmasıyla kompozit bir puan elde edilir. Ekstansör spazmlar ve klonus, spinal kord değerlendirme aracı kullanılarak nicelleştirilir.

Spastik refleksler için hastanın yanıtı, listelenen kriterlere göre derecelendirilir. Bacak içi ve bacaklar arası puanların toplanmasıyla kompozit bir skor elde edilir. Bir bireyin kaslarını istemli olarak kasma yeteneği, Amerikan Omurilik Yaralanmaları Derneği (American Spinal Injury Association) kılavuzlarına dayanan alt ekstremite motor skoru kullanılarak değerlendirilir.

Bir eklem civarındaki kontraksiyonu sıfır ile beş arasında bir ölçekte derecelendirmek için belirli kriterler kullanılır. L2, L3, L4, L5 ve S1 miyotomlarının bilateral değerlendirilmesi ve puanların toplanmasıyla kompozit bir skor elde edilir. Klinik değerlendirmelerdeki refleks aktivitesi ve kuvvetteki bu belirgin defisitlere rağmen, hasta vücut ağırlığı destekli koşu bandı üzerinde adım atabilmektedir.

Ayrıca, hasta tekerlekli bir yürüteç yardımıyla zemin üzerinde adım atabilmektedir. Hıza bağlı germe refleksini daha detaylı nicelleştirmek amacıyla, kas aktivitesini ölçmek için izokinetik dinamometri ile elektromiyografiyi birleştiren bir sistem kullanılır.

Yüzey kayıt elektrotları tibialis anterior ve gastrocnemius medialis kaslarına yerleştirilir. Hastanın bacağı, altı serbestlik dereceli bir yük hücresine bağlı olan bir ayak plakasına sabitlenir ve ayak bileği eklem ekseni yük hücresinin merkezine hizalanır. Pasif veya yer çekimine bağlı torklar, yavaş germe perturbasyonları ile elde edilir.

Bu tork yanıtının bir refleks bileşeni içermediği varsayılır ve hızlı germelerden çıkarılır. Germe refleksi uyarılabilirliğini değerlendirmek amacıyla net refleks yanıtını hesaplamak için, hıza bağlı uyarılabilirlik değişikliklerini ölçmek üzere gevşemiş hastaya dorsifleksiyon veya plantar fleksiyon yönünde tekli veya çoklu germeler uygulanır. Saniyede 30, 60 ve 120 derece dahil olmak üzere çeşitli rotasyon hızları ölçülür.

Tork yanıtı; 200 hertz frekansında düşük geçiren filtre uygulanmış, 1000 hertz ile örneklenmiş ve EMG verileriyle senkronize edilmiş tork sinyali kullanılarak nicelendirilmiştir. Analizden önce, pasif ve yerçekimsel katkılardan kaynaklanan tork çıkarılmıştır. Kasın yanıtı ise; bant geçiren filtre ile 20 ila 450 hertz arasında filtrelenmiş, 1000 hertz ile örneklenmiş ve analizden önce tork verileriyle senkronize edilmiş EMG sinyali kullanılarak nicelendirilmiştir.

Sinyal, dördüncü dereceden özyinelemeli Butterworth filtresi kullanılarak 10 hertz frekansında doğrultulur ve düzleştirilir. Germe refleksi yanıtları, durumdan torka ve EMG sinyallerine kadar analiz edilir. Bu analizin birincil sonuç ölçümleri, hem pik torku hem de son germeyi takip eden uzamış kas aktivitesini içerir.

İzokinetik dinamometre, istemli kuvvetin kesin nicelendirmesini elde etmek için de kullanılır. Yüzeyel EMG'ler; rectus femoris, vastus lateralis, vastus medialis ve medial hamstring dahil olmak üzere uyluğun dört kasına yerleştirilir. Hastanın alt bacağı, altı serbestlik dereceli bir yük hücresine bağlı olan bir dinamometre koluna sabitlenir.

Diz eklemi ekseni, yük hücresinin merkezine hizalanır. Hasta gevşemiş durumdayken, eklem çevresinde maksimum kuvvet uygulaması istenir. Maksimum istemli kuvvet üretimini sağlamak için, kontraksiyon sırasında hastaya güçlü sözel teşvikler verilir.

Kasılma sırasında tork azalmaya başladığında, üçe beş inçlik kendinden yapışkanlı jel plak stimülasyon elektrotları aracılığıyla kuadrisepse süper maksimal bir stimülasyon uygulanır. Tork ve EMG sinyalleri, hıza bağımlı germe refleksi değerlendirmelerinde olduğu gibi toplanır ve koşullandırılır. Maksimal tork ve ilgili EMG yanıtları, koşullandırılmış tork ve EMG sinyalleri kullanılarak çevrimdışı olarak değerlendirilir.

Ek olarak, istemli aktivasyondaki eksiklikler, merkezi aktivasyon oranı veya car kullanılarak değerlendirilir. Yürüme kapasitesini değerlendirmek için kademeli bir koşu bandı testi kullanılır. Kademeli koşu bandı testini gerçekleştirmek için denek; yansıtıcı markörler, yüzey EMG'leri, bir kalp atış hızı monitörü ve taşınabilir bir metabolik sistem dahil olmak üzere test ekipmanları ve bir güvenlik kemeri ile koşu bandına sabitlenir.

Başlangıç koşu bandı hızı saniyede 0,1 metre olarak ayarlanır ve hastanın maksimal hızı elde edilene kadar her iki dakikada bir saniyede 0,1 metre artırılır. Pik koşu bandı hızı, yürüme instabilitesi öncesinde hastanın en az bir dakika boyunca yürüyebildiği en yüksek hız olarak tanımlanır. Kardiyovasküler sınırlamalara ulaşıldığında veya koşu bandı yürüyüşü sırasında test gönüllü olarak sonlandırıldığında; hareket yakalama sistemi, EMG sistemi ve taşınabilir metabolik sistem kullanılarak çoklu ölçümler çevrimdışı olarak değerlendirilir.

Hareket yakalama verileri doğruluk için manuel olarak takip edilir ve analiz için en az 10 adım döngüsünden oluşan bir dönem seçilir. Yürüyüş döngüsü, topuk vuruşundan topuk vuruşuna kadar yüzdeye normalize edilir ve hem kalça hem de diz açıları için kübik spline kullanılarak interpolasyon yapılır. Her denek için yürüyüş döngüsü sırasındaki tepe eklem açıları ve açısal ekskürsiyonlar belirlenir.

Eklem içi koordinasyon ölçümüne ek olarak, temel odak noktası, kalça ve diz kinematiklerinin sagital düzlemdeki koordinasyonudur ve bu durum, kalça-diz açısı grafiklerinin tutarlılığına bakılarak değerlendirilebilir. Eklem dışı koordinasyonun tutarlılığını hesaplamak için ortalama uygunluk katsayısı kullanılır. Kalça-diz açısı grafiği, vektör yönünün kosinüsünü ve işaretini tanımlamak için kullanılır.

Her kareler arası aralık için kalça ve diz açılarındaki değişim vektör uzunluğuna normalize edilmiştir. Bu sinüs ve kosinüs değerleri, her karşılık gelen kare aralığı için tüm adım döngüleri boyunca ortalanır. Bu ortalama değerler kullanılarak, her kareler arası aralık için ortalama vektör uzunluğu hesaplanır.

Tüm kareler arası aralıklar boyunca ortalama vektör uzunluğunun aritmetik ortalaması, sıfır ile bir arasında bir değer olacak ve yürüyüş döngüsü boyunca kalça ve diz çiftlerinin genel dağılımını temsil edecektir. Ambulasyon sırasındaki kas aktivitesini değerlendirmek için, EMG sinyallerinden elde edilen kas aktivite paternleri çevrimdışı olarak hareket yakalama verileriyle senkronize edilir, düzeltilmiş EMG sinyali yürüyüş döngüsü yüzdesine göre normalize edilir ve en az 10 adım arasında ortalaması alınır. Ambulasyon sırasında alt ekstremite kaslarının normatif aktifleşme ve kapanma süreleri, sağlıklı kontrollerden oluşan bir veri tabanı kullanılarak belirlenir ve her bir kas için söz konusu kasın normatif aktifleşme ve kapanma süreleri, denekten toplanan EMG sinyallerinin üzerine bindirilir.

EMG sinyali, normatif açık ve kapalı süreler arasında entegre edilir. Spastisite indeksi, kapalı değerinin açık değerine bölünmesiyle belirlenir. Kademeli koşu bandı testi sırasındaki pik oksijen tüketimi, taşınabilir metabolik verilerin analiz için bir bilgisayara indirilmesinin ardından belirlenir.

Koşu bandı testi tamamlandığında, özellikle her iki dakikalık hız evresi için son bir dakikalık VO O2 verilerinin ortalaması belirlenir ve sonuçlar her hız için grafiğe dökülür. İstemli hareketler tipik olarak primer motor korteksteki nöral sinyallerle başlar. Bu sinyaller, kortikospinal yol aracılığıyla merkezi patern jeneratörü dahil olmak üzere spinal inter nöronlara iletilir ve spinal motor nöron seviyesinde birleşir.

Motor nöron kası doğrudan innerve eder ve kas kasılmasına neden olur. İstemli hareketler aynı zamanda paralel beyin sapı omurilik veya bulbospinal yolları da aktive edebilir. Bu bulbospinal yolların bir işlevi, nöromodülatörlerin, özellikle de serotonin salınımı yoluyla spinal nöronların eksitabilitesini düzenlemektir ve omuriliğin tam olmayan lezyonları, kortikospinal yolların bozulması nedeniyle tam istemli kontrolün kaybıyla sonuçlanır.

Ayrıca, bulbospinal yollardan gelen nöromodülatörlerin kısmi kaybı nedeniyle spinal devreler ve motor nöronun kendisi daha az uyarılabilir hale gelir. Bu birleşik değişiklikler, bu videonun ilk üç bölümünde gözlemlenen motor fonksiyonlardaki eksikliklere katkıda bulunur. Hayvan modellerinde, serotonin veya analogları gibi nöromodülatörlerin doğrudan spinal korda uygulanması, bu spinal devreleri yeniden canlandırarak motor çıktının artmasına, refleks aktivitesinin yükselmesine ve lokomotor kapasitenin iyileşmesine yol açabilir.

Bu videonun son bölümünde, bu temel bilim çerçevesini insanlara nasıl aktarmaya çalıştığımız gösterilecektir. Çift kör, randomize, plasebo kontrollü çapraz tasarımda, seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin akut oral uygulamasının motor aktivite üzerindeki etkileri, motor olarak eksik omurilik yaralanması olan bireylerde değerlendirilmektedir; modifiye Ashworth, spastik refleksler için omurilik değerlendirme aracı ve alt ekstremite motor skoru dahil olmak üzere klinik ölçümler, motor eksik SCI'lı bir bireyde SSRI'ların oral uygulanmasını takiben hem istemsiz refleks aktivitesinde hem de istemli kuvvet üretiminde bir artış olduğunu göstermektedir. Ayrıca, motor aktivitenin kantitatif statik ölçümleri, plantar fleksörlerin tekrarlayan gerilmelerine yanıt olarak artmış ve uzamış ayak bileği plantar fleksiyon torku ve EMG'nin yanı sıra, artmış izometrik tork ve daha yüksek bir merkezi aktivasyon oranı ile belirtilen daha düşük bir aktivasyon eksikliği göstermektedir.

Bir CC kullanılarak yürüyüş sırasında kalça ve diz kinematiğinin motor aktivitesine ilişkin kantitatif dinamik ölçümler, SSRI ilaç kullanımı sonrası artmış bir tutarlılık olduğunu ortaya koymaktadır. İlginç bir şekilde, yürüyüş sırasındaki alt ekstremite EMG aktivitesi, SSRI ilaç kullanımı sonrası kas aktivitesinin uygunsuz zamanlamasında bir artış göstermektedir. Son olarak, yürüyüş sırasındaki metabolik parametreler, SSRI uygulaması sonrası kademeli koşu bandı testi sırasında oksijen tüketiminde mütevazı bir artış olduğunu göstermektedir.

Bu değişiklikler kronik eksik SCI'lı bireylerde gözlemlense de, ön veriler subakut eksik SCI'daki değişikliklerin daha çarpıcı olabileceğini göstermektedir. Örneğin, SCI sonrası dördüncü ayındaki bir birey, ilaç tedavisi öncesinde fiziksel destek olmadan adım atamamaktadır. SSRI ilaç tedavisinden sonra aynı birey, bu klinik ve kantitatif değerlendirmeler aracılığıyla adım atabilmektedir.

Selektif serotonin geri alım inhibitörlerinin akut uygulamasının,不tam spinal kord yaralanması olan bireylerde motor fonksiyonu ve yürüme yeteneğini iyileştirebileceğini gördük. Ancak, bu değişikliklerin kalıcı hale gelmesi için uzun süreli eğitim gereklidir. Laboratuvarımızın mevcut hedefi, motor fonksiyon ve yürüme yeteneğindeki bu iyileştirmeleri kalıcı kılmak için bu farmakolojik müdahaleleri yoğun fiziksel müdahalelerle birleştirmektir.