Teşhis Araçları Geliştirmek İçin Mikro-Elektro-Mekanik Sistemler (MEMS)

Ben U De Mercy, Bio Stick MAMs in Medicine Laboratuvarları'nın baş araştırmacısıyım. Doktora eğitimimi Stanford Üniversitesi'nde elektrik mühendisliği alanında tamamladım. Doktora sonrası çalışmalarımı Harvard Tıp Fakültesi'nde, MGH bünyesinde biyoakustik MAM'lar veya ağırlıklı olarak biyolojik MA'lar üzerine çalıştım.

Ve şimdi Harvard Tıp Fakültesi'nde, Harvard MIT Sağlık Bilimleri ve Teknolojisi bünyesinde öğretim üyesi olarak görevime devam ediyorum. Çok keyif aldığım araştırmalarımı da sürdürüyorum. Doktora eğitimim sırasında yaptığım çalışmalar büyük ölçüde damlacıklarla ve hassas boyutlarda damlacıklar üretmek, konumlarını ve pozisyonlarını kontrol ederek çok hassas polimerler biriktirmek için akustik kullanımıyla ilgiliydi.

Şimdi, hücreleri damlacıklar içinde hapsetmek ve ardından doku mühendisliğindeki çeşitli uygulamalar için onları yüzeylere konumlandırmak veya hücreleri desenlemek amacıyla yüzeylere basmak için benzer teknolojiler uyguluyoruz. Ayrıca, birkaç hücreyi veya tek bir hücreyi ya da aynı popülasyondan hücreleri hapsetmek istediğiniz ve aynı popülasyon içindeki hücreler arasındaki farkları görmek istediğiniz uygulamalar vardır; bu noktada, saniyede 10.000 hücre gibi yüksek verimli hızlarda hücreleri damlacıklar içinde hapsetmek, biyolojik problemleri anlamak adına çok önemli ve çok faydalı hale gelmektedir. Dolayısıyla, şu anki araştırmalarımın iki farklı ayağı olduğunu söyleyebilirim.

Bunlardan biri, az önce bahsettiğim hücre enkapsülasyon çalışmasıdır. Bir hücreyi bir damlacığa nasıl paketleriz ve bunu hücrelere zarar vermeden, tekrarlanabilir ve güvenilir bir şekilde nasıl yapabiliriz? Hücre damlacığa fırlatıldıktan veya enkapsüle edildikten sonra, hücreyi bir yüzey üzerinde hassas bir şekilde konumlandırabilmeli ve hücrenin fonksiyonel, canlı ve viyabl kalmasını sağlamalıyız.

Fırlatma etkilerinden ve benzerlerinden zarar görmemeli. Bu nedenle şu anda, açık havuzlardan bu damlacıkları üretmek için akustik damlacık odaklı dalgalar kullandığımız bir sistemimiz var; burada hücre boyutuna kıyaslanabilir derecede çok küçük olan bu damlacıkların içine tekil hücrelere kadar kapsülasyon yapabiliyoruz. Bu durum, yöntemin hücre basımı ve doku mühendisliğine uygulanması açısından oldukça heyecan verici.

Araştırmalarımın diğer yönü, düşük maliyetli tanı araçları geliştirmek için yine bu MEMS mikro elektromekanik sistem teknolojilerini kullanmaktır. Bu araştırma çoğunlukla, çipe aktarabileceğiniz parmak ucundan alınan 10 mikrolitreden daha az olan çok küçük hacimler gibi tam kanın girebildiği mikroakışkan yaklaşımları kullanır. Ve bu kandan, tam kan içindeki belirli hücre alt popülasyonlarını kapsülleyebilir veya yakalayabilirsiniz.

Bu neden önemlidir? Küresel sağlık uygulamaları için neden ucuz olması gerekir? Örneğin, Afrika'da bir dağın tepesindeyken, bir HIV hastasının kaç tane CD4 T lenfositine sahip olduğunu söyleyebilmek istersiniz. Çünkü Dünya Sağlık Örgütü, mikrolitre başına 200 CD4 hücresinin altında olduğunda hastaların tedavisine başlanması gerektiğini belirtmektedir. Gelişmiş dünyada, bu verileri elde edebilmek için yüz binlerce dolarlık akış sitometreleri kullanılır.

Ve elbette, masa büyüklüğündeki bu devasa makineleri kullanabilmek hem zaman hem de beceri gerektirir. Bizim küçük çipimiz ise, bu küçük parmak ucu boyutundaki cihaza 10 µL tam kan eklenmesiyle çalışır ve yüzey protein afinitelerini kullanarak CD4 hücrelerini yakalar. Ardından, çipin yüzeyindeki CD4 protein antikorlarına tutunmuş olanların CD4 hücreleri olduğunu bildiğiniz için, yakalanan bu hücreleri hızla sayabilirsiniz.

Akış hızlarını ve kayma kuvvetini kontrol ederek, bu hücre tipleri için özgüllüğün ve verimliliğin optimize edildiğinden emin olabilirsiniz. Elbette her zaman spesifik olmayan bağlanmalar meydana gelir, ancak uyguladığımız kayma yaklaşımlarıyla bu etkileri minimize ediyoruz ve Afrika'nın en yüksek dağında bile tanısal veya prognostik bir karar vermek için yeterli olan ±%10 hata payı aralığında olduğumuzdan emin oluyoruz. Bu durum, hem küresel sağlık için ilginç uygulamalar sunmakta hem de tek kullanımlık olan bu düşük maliyetli teknikler gelişmiş dünyayı etkileme potansiyeline sahip olmaktadır; çünkü artık gerçekten düşük maliyetli olan bu hızlı kan testleri, gelişmiş dünyada kullandığımız testleri etkileyebilecek düzeydedir.

Eğer daha yüksek verimlilik ve özgünlük seviyelerine optimize edilirlerse -ki başlangıç verilerimiz bunun mümkün olduğunu gösteriyor- bu durum hayatlarımızı kesinlikle etkileyecektir. Doktoramı ilk bitirdiğimde, mikroakışkanlar ve MAM'ler hakkında, görebildiğim diğer her şeyden daha fazla bilgiye sahiptim; özellikle damlacık uygulamasıyla, hücreleri yazdırabilirsem ve hücreleri kapsülleyebilirsem veya birkaç hücreyi, tekil hücreleri manipüle edebilsem, bunun biyoteknoloji alanında harika uygulamaları olacağını görebiliyordum. Ve insanların hayatlarını gerçekten etkileyecek şeyler üzerinde çalışmakla çok ilgiliydim.

Bu teknolojileri daha önce yarı iletken endüstrisinde uyguluyordum, ancak daha sonra doğrudan insanlara faydalı olmak istedim. Bu nedenle sağlık alanındaki sorunlara yöneldim. İşte bu yüzden büyük bir değişiklik yaparak doktora sonrası araştırmalarım için Mass General Hospital'a geldim.

Ve orada, bilirsiniz, sorunlarla daha fazla karşılaştım ve bugün dünyanın en büyük sorunlarından birinin küresel sağlık olduğu, tüberküloz ve HIV gibi günde binlerce insanı öldüren hastalıkların ortaya çıktığı açıkça görünüyor. Bu insanlar ilaçlar olmadığı için değil, mevcut ilaçlardan çok daha pahalı olan yeterli tanı araçlarının bulunmaması nedeniyle ölüyorlar. Bu nedenle, işlerin teknoloji boyutunu çok iyi biliyorum.

Biyolojik sorunlarla tanışmaya başladım ve onlar hakkında daha fazla şey öğrendikçe, bir etki yaratabileceğimi daha net görmeye başladım. Her şey orada gelişti ve bu süreç şu an hâlâ devam ediyor.

Biyoteknoloji ve tıp alanında, doğrudan insanların hayatını kaybetmesine neden olan pek çok sorun olduğunu gördüm ve teknolojiyi, işin teknolojik boyutunu gerçek dünyadaki tıbbi problemlere uygulama yetisini geliştirmeyi takip edilecek harika bir yol olarak düşünüyorum. Tüm bu biyoteknoloji alanının bu şekilde büyüdüğünü ve oldukça etkili hale geldiğini düşünüyorum. Düşündüğünüzde, HIV ve kanser dünyadaki en büyük katillerdir.

Ve mevcut mikro teknolojiler, mevcut yaklaşımlar, bu hücrelerin kandan yakalanmasıyla kanserin erken teşhisinden fayda sağlayabilir veya bunu gerçekten ucuz hale getirerek kitleler için erişilebilir kılabilir. Bu durumların tamamı bir araya geldiğinde, sağlık hizmetleri ve tıptaki tüm bu mikro teknoloji uygulamalarının insanlığın geleceğini etkileyebileceğini düşünüyorum. Sanırım tüm bunlar bu şekilde bir araya geliyor.

Bir uçta teknolojinin, diğer uçta ise çalıştığım Brigham and Women's Hospital'daki hastalara ve doktorlara doğrudan erişimin olduğu Harvard MIT sağlık bilimleri ve teknolojisi ortamında bulunmak harika bir deneyim. Çünkü konuştuğunuz her kişinin kendi sorunları var ve siz, belki farklı bir geçmişten gelerek, bu mevcut gerçek dünya sorunlarına ilginç çözümler sunabiliyorsunuz. Bu nedenle, tıbbi problemlerin teknoloji tarafıyla nasıl buluştuğuna dair tüm perspektifi bu şekilde görüyorum.

Ve insanların hayatlarını olumlu yönde etkilemeye çalışıyoruz. Tek hücreli kapsülleme veya hücre kapsüllemede temel zorluk, tek hücreleri güvenilir ve tekrarlanabilir bir şekilde kapsülleyebilmektir. Dolayısıyla, saniyede 10.000 veya yüz binlerce hücre püskürtmektesiniz.

Peki, püskürttüğünüz her damlacığın tek bir hücre içerdiğinden nasıl emin oluyorsunuz? Bu, damlacık boyutunu değiştirdiğiniz ve hücre boyutunu damlacık boyutuna göre optimize ettiğiniz bir istatistik meselesidir; bu da kürelerin bir hacme yerleştirilmesi şeklindeki eski probleme ve bunu yapmanın en verimli yolunun ne olduğuna dayanır. Dolayısıyla, hücre yazdırma alanındaki teknolojik açıdan en büyük zorluk budur.

İşin diğer boyutu ise artık bu hücreleri basabildiğinizi ve kesin olarak konumlandırabildiğinizi söyleyebilmenizdir. Bu üç boyutlu dokuları nasıl oluşturabilirsiniz, onları nasıl hayatta tutabilirsiniz ve nasıl nakledebilirsiniz? İşte burada, dokuyu tam olarak taklit etmek istediğiniz problemlerin biyolojik ucu devreye giriyor.

Bir pankreas adacığı veya düz kas hücreleri kullanarak, insan veya sağlıklı bir mesanede bulunan yapıyı doğrudan taklit eden bir mesane dokusu basabilmeyi sağlayan mevcut yaklaşımlara sahibiz; böylece bu dokuyu üretip gerçek dünyadaki mevcut doğal dokularla karşılaştırıldığında ne kadar iyi performans gösterdiğini test edebiliyoruz. Sanırım buradaki temel zorluk, bu yeni teknolojileri kullanarak, değiştirilebilen veya nakledilebilen ideal dokuyu nasıl oluşturabileceğinizdir; çünkü tek hücre üzerindeki kontrol, onları hassas bir şekilde konumlandırma imkanı verir. Peki, bundan sonra dokuyu nasıl büyütebilirsiniz?

Yani, insan yaşamı üzerindeki etkinin ortaya çıktığı, nakledilebilir bir durum söz konusu. Bu açıdan bakıldığında; doku mühendisliği tarafındaki zorluklar, kapsülleme ve mikroakışkanlar kullanılarak yapılan tanılama yöntemlerinde ise temel zorluk, milyarlarca hücre arasından tek bir hücreyi yakalayabilmektir. Bu, bir tuz kutusunun içindeki tek bir şeker tanesini bulup çıkarmaya çalışmak gibidir ve bu ihtimal milyarda birdir.

Yani, mikrolitreler ile mililitreler mertebesinde tam kan işliyorsunuz ve tıkanma gibi teknolojik sorunlar veya spesifik olmayan bağlanma gibi biyolojik sorunlar yaşamadan, spesifik ve verimli bir şekilde, bir mikrolitre tam kanda bulunan birkaç milyon hücre arasından tek bir hücreyi izole edebilmek istiyorsunuz. CD4 T lenfosit vakası için, bu bir mikrolitrede mikrolitre başına yaklaşık bin hücreyi hedefliyoruz. Dolayısıyla bu, bin hücrede bir hücreyi bulma gibi bir problemdir ve biz bunun gerçekleştirilebilir olduğunu göstermiş bulunmaktayız.

Ancak kanser için dolaşan tümör hücrelerinin peşine düşmek istediğinizde, zorluk milyarda bir hücreyi bulmak haline gelir. Özetlemek gerekirse zorluk, etrafındaki milyarlarca diğer hücre arasından bu tek hücreyi nasıl yakalayacağımızdır. Peki, bunun teknolojik yönleri nelerdir?

Akış hızları nedir? Cihaz tasarımı nasıldır? Akış hızları nelerdir?

İşlenmesi gereken kan hacimleri nelerdir ve yakaladığınız hücrelerin gerçekten yakalamak istediklerinize emin nasıl olursunuz? Tüm bu hususlar, tek bir cümleyle özetlenebilecek olan şu temel zorluğu oluşturmaktadır: Milyarlarca hücre arasından bu tek nadir hücreyi nasıl yakalarsınız? Dolayısıyla bu, gerçekten samanlıkta iğne aramak gibi heyecan verici bir problemdir.

Ve bence bu sorunları çözmek için teknolojileri ileriye taşımak, günümüzdeki teknolojik zorluktur. Teknolojileri, yapmaları gereken işi yapabilecekleri bir seviyeye getirebilmek bir konudur. Bunu kliniğe taşımak ve bir ürüne dönüştürmek ise bir şirket kurabilmek, bu buluşları patentleyebilmek ve diğer tüm bu yönlerin devreye girdiği tamamen farklı uzmanlıklar gerektirir.

Ve bence bilim insanları olarak bizler, ürünleri masaüstünden gerçek ürünlere dönüştürmek için gereken tüm becerilere öncelikle sahip değiliz. Bu noktada, farklı geçmişlere sahip kişilerle yapılan iş birliklerinin önemi tekrar ortaya çıkıyor. Dışarıda, bence oldukça etkili ve faydalı olabilecek birçok teknoloji mevcut.

Bazen, sadece gerçekleşmediği, zamanlamanın uygun olmadığı veya az önce bahsettiğim diğer etkilerin devreye girmesi nedeniyle kliniğe veya insan kullanımı aşamasına ulaşamazlar. Ya da bazen, teknolojinin o sorunu gerçekten çözebileceğini göremeyeceğiniz kadar dolaylı bir bağlantı vardır. Ve sorunla ilgilenen kişi, yani biyologlar veya tıp alanındaki kişiler, bunu uzun yıllardır tek bir şekilde yapmaya alışmışlardır.

Ve teknoloji tarafındaki kişiler, eğer biyoteknoloji odaklı değillerse, çoğunlukla tıptaki sorunların farkında değillerdir. Bu nedenle, bu iki tarafı bir araya getirmek ciddi bir disiplinlerarası araştırmadır. Geçtiğimiz yıllarda, hem NIH düzeyinde hem de araştırma laboratuvarları ve üniversitelerde gördüğümüz tüm vurgunun disiplinlerarası araştırmalar üretmek olduğunu düşünüyorum.

Böylece insanlar, birden fazla alan hakkında bilgi sahibi olmak zorunda kaldıkları doktora programlarını tamamlıyorlar. Örneğin, kendi doktoram için akustik, MEMS ve mikroakışkanlar konusunu bilmem ve tüm bunları polimerlere uygulamam gerekiyordu. Dolayısıyla şu an, söz konusu problemi çözebilmek için aslında diğer üç alanı da oldukça iyi bilmeniz gereken, tek bir alandaki çok derin bir bilgi düzeyini görüyorsunuz.

Bu nedenle, cevabın, bunu insanların kullanımına sunabilmek için iş becerilerine sahip kişilerle birleştirilmiş disiplinlerarası araştırmalarda olduğunu düşünüyorum; bu bütünsel ve geniş bir süreçtir ve belirli aşamalarda ortaya çıkan bazı verimsizlikler, teknoloji transferinin bu düşük yüzdede kalmasına neden olmaktadır.