Die Vorhersage der Wirksamkeit der Bevölkerung Replacement-Strategie mittels mathematischer Modellierung

Sie können keine Experimente im ökologischen Maßstab durchführen, weil dies kein Experiment ist. Es ist die tatsächliche Freisetzung. Was passiert, wenn etwas schiefgeht?

Denken Sie daran, dass diese Mücken eine Reihe sehr schwerer Krankheiten übertragen. Was wäre, wenn sie zu Supermücken würden und noch effektiver übertragen könnten? Vielleicht würden sie dann anfangen, andere Krankheiten zu übertragen, die sie bisher nicht hatten übertragen können.

Wir müssen unsere Politik tatsächlich anhand von Computermodellen formulieren, so wie wir Computermodelle für alle Eventualitäten bei der Landung eines Menschen auf dem Mond haben. Ebenso müssen wir Simulationen für alle möglichen Szenarien durchführen, die eintreten können, nachdem wir genveränderte Mücken freigesetzt haben. Mein Name ist Charles Taylor.

Ich befinde mich an der University of California, Los Angeles, am Department für Ökologie und Evolutionsbiologie, zusammen mit meinen Studierenden und Postdocs. Ich arbeite an den mathematischen Aspekten des Ansatzes, genetisch veränderte Mücken zur Bekämpfung von Malaria einzusetzen. Für verschiedene Teile des Problems haben wir mehrere unterschiedliche Herangehensweisen verfolgt.

Heute werde ich Ihnen einen kleinen Einblick in unsere Arbeit der letzten Jahre geben und Ihnen einen meiner Studenten, John Marshall, vorstellen. Die Modellierung, die wir durchgeführt haben, umfasst verschiedene Arten. Zunächst einmal gibt es grundlegende biologische Eigenschaften, deren Verständnis Modellierungen erfordert.

Beispielsweise: Wie groß ist die Populationsgröße, die Überlebensrate und die Wanderung, und Sie werden einige Beispiele dafür sehen. Danach geht es darum, zu verstehen, dass bei einer Freisetzung eines transponierbaren Elements mindestens 2050 Variablen von Bedeutung sein können. Die Bedeutung lässt sich manchmal allein anhand verbaler Argumente schwer einschätzen, weshalb wir präzise mathematische Modelle benötigen, um Aussagen wie die folgenden treffen zu können: Wenn dies funktionieren soll, dann muss die Fitness der transponierten Mücke so und so sein, oder die Bewegung der Mücke muss bestimmte Werte aufweisen.

Und so sehen Sie, dass wir in dieser Hinsicht bereits einige analytische Arbeiten durchgeführt haben. Das nächste Problem besteht darin, nicht nur Erwartungen abzuleiten, sondern vielmehr zu bewerten, was nach der ersten Freisetzung geschieht. Wenn wir dann einen Test durchführen und einige Ergebnisse erhalten, was bedeutet das dann?

Bedeutet dies, dass wir erfolgreich waren oder gescheitert sind? Dafür sind daher komplexere Simulationen erforderlich. Nebenbei bemerkt, das war ursprünglich der Grund, warum wir diese Gruppe vier in das Modell aufgenommen haben.

Dann haben wir die gravierenderen Probleme, insbesondere schwerwiegende ethische Erwägungen. Was könnte schiefgehen? Wie ernst sind die Dinge, die schiefgehen könnten?

Wenn wir eine gute Stoppregel haben, müssen wir uns darüber im Klaren sein und wissen, wie wir das Chaos beseitigen, falls etwas schiefgeht. Nehmen wir an, wir erzeugen eine Supermücke. Die ersten Studien, die wir durchführten, dienten lediglich der Identifizierung der Kernparameter und ihrer Werte für die Populationen.

Wie groß sind die Populationsgrößen? Wie hoch ist der Genfluss? Wie hoch ist die tägliche Überlebensrate der Mücken in diesem Gebiet?

Wir verwendeten eine sehr etablierte traditionelle Methode, die als Markierung-Wiederauffang-Methode (Mark Release Recapture) bezeichnet wird. Bei dieser Methode fangen wir zunächst eine große Anzahl von Mücken, sagen wir tausend, ein. Dazu begeben wir uns in die Dörfer, aspirieren sie von den Wänden, geben sie in ein Röhrchen und bestäuben sie dann leicht mit einem Puder, das unter UV-Licht fluoresziert, ähnlich wie es bei der Herstellung von Farben in Geschäften oder für psychedelische Utensilien verwendet wird.

Und nachdem wir sie markiert haben, setzen wir sie wieder aus und fangen sie anschließend an den Wänden in den folgenden Nächten erneut ein. Anhand der Anzahl der Wiederfänge und ihrer Fundorte können wir mithilfe mathematischer Modelle Rückschlüsse darauf ziehen, wie groß die Populationsgröße ist, wie weit sie sich bewegen und wie gut sie überleben. In diesem ersten Video sehen Sie eine Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse unserer ersten Experimente. Es gibt jedoch mehrere Möglichkeiten, wie die Modellierung das Programm für genetisch veränderte Mücken unterstützen kann.

Eines davon ist lediglich, das grundlegende Verständnis der Biologie der Mücken zu fördern. Dies ist eine unserer ersten Arbeiten in diesem Bereich, in der wir versuchen abzuschätzen, wie viel Ausbreitung stattfindet, wie groß die Populationsgröße ist und wie hoch die Überlebensrate der Mücken ist. Bei Betrachtung dieser Zusammenfassung unserer Forschungsergebnisse fallen einige grundlegende biologische Aspekte auf, die für die Zuschauer von Interesse sein könnten.

Zunächst sehen wir ein Dorf, das Dorf Bottom Body, in dem wir bereits umfangreiche Arbeiten in Mali durchgeführt haben. Es besteht aus ungefähr 70 verschiedenen Gehöften, von denen jedes mehrere Schlafhäuser enthalten kann, wie hier dargestellt. Diese sind im Wesentlichen aus Lehm gebaut, und die Mücken können ungehindert ein- und ausfliegen.

Die tägliche Biologie spiegelt sich in den hier vorhandenen Farben wider. Dies ist die Nacht. Angenommen, die Dämmerung, das Gelb steht für den Tag, und das Aktivitätsmuster der Mücken unterscheidet sich jeweils.

Beispielsweise verharren sie tagsüber an ihrem jeweiligen Ort, wenn es dämmert, und beginnen dann, sich zu bewegen und aufzubrechen, um Plätze zum Fressen oder zum Ablegen ihrer Eier zu suchen. Wenn es dann Abend wird, kehren sie mitten in der Nacht zurück, und man sieht, dass die Bereiche um jedes Zuhause in einer anderen Farbe dargestellt sind, die den Gradienten von CO2 und Körpergeruch zeigt, den die Mücken nutzen, um sich zu orientieren. Eines der wichtigsten Ergebnisse aus dem ersten Jahr, das dafür verwendet wurde, war die Erkenntnis, dass innerhalb einer Population in einem Dorf, unabhängig davon, wo wir sie ein oder zwei oder drei Tage lang freigesetzt haben, die Mücken über mehrere Kilometer homogen verteilt sind.

Aus Sicht der anschließenden Modellierung könnten wir also sagen, dass ein Dorf ein Dorf ist. Innerhalb des Dorfes gibt es keine Unterscheidung. Das entscheidende Problem ist dann, wie viel Bewegung zwischen Dörfern und zwischen den verschiedenen Unterarten der Mücke stattfindet.

Und die nächste Abbildung zeigt Ihnen unseren gegenwärtigen Kenntnisstand über die verschiedenen chromosomalen Formen und die Wanderungsbewegungen zwischen Dörfern. Wie wir im gerade gesehenen Video feststellen konnten, gibt es innerhalb eines Dorfes innerhalb von ein oder zwei Tagen eine starke Mobilität. Im Grunde ist die Situation homogen, doch im wirklichen Leben ist sie weitaus komplexer, als hier dargestellt.

Zunächst einmal gibt es nicht nur eine Mückenart, die Malaria überträgt. Tatsächlich gibt es in diesem Dorf und in Bonham und Mali mehrere Arten, aber nur eine einzige Art, An. gambiae. Diese einzige Art weist jedoch mehrere verschiedene Unterarten auf, sogenannte chromosomale Formen, die am selben Ort vorkommen.

Und wenn wir das Gen in die Population einfügen, ein transponierbares Element in eine Form, muss es sich durch alle hindurch bewegen. Und auf möglicherweise sehr komplizierte Weise – der einzige Weg, dies wirklich zu verstehen, besteht darin, Computersimulationen zu verwenden, um es genauer zu erforschen. Die Populationsgröße variiert im Laufe des Jahres.

Und die Bewegung von Dorf zu Dorf, an die wir bisher nicht gedacht haben, muss berücksichtigt werden. Lassen Sie mich Ihnen hier einen Ausschnitt aus einem der Filme zeigen, die meine Studenten erstellt haben und die das Problem veranschaulichen. Hier sehen Sie eine chromosomale Form.

Hier ist noch eine, hier ist noch eine. Diese werden Mopti-Savanne-iCal-Formen genannt. Die Größe der gelben Scheibe bezieht sich auf die Größe der Population.

Die Intensität der schwarzen Linie zeigt, wie viel Genfluss an verschiedenen Orten in diesem Gebiet stattfindet. Der Nigerfluss fließt hier entlang, und die eingezeichnete Maßstabslinie beträgt vermutlich von hier bis hier 10, 15, 30 Kilometer. Schauen wir uns daher zunächst an, was im Laufe des Jahres geschieht.

Dies ist eine sehr trockene Region. Sie liegt direkt unterhalb der Sahara, und Timbuktu ist nicht sehr weit entfernt, sodass sie ziemlich nahe am Rand der Wüste liegt. Während der Trockenzeit, die den größten Teil des Jahres ausmacht, gibt es nur sehr wenige Mücken, da keine Brutstätten vorhanden sind.

Doch sobald die Regenzeit im Juni, Juli und August beginnt und bis September, Oktober andauert, können wir eine sehr hohe Zahl an Mücken erreichen. In einem Gebiet, in dem ich arbeite, fallen über 500 Bytes pro Person pro Nacht an. Doch in diesem Gebiet ist die Zahl nicht ganz so hoch.

Trotzdem ist die saisonale Variation enorm, und es ist hilfreich, einen Film anzusehen, um wirklich zu verstehen, was in Bezug auf die Populationsgrößen in Verbindung mit den verschiedenen chromosomalen Formen und dem Genfluss vor sich geht. All dies wird wichtig sein für das, was letztendlich durchgeführt wird. Wenn wir eine Freisetzung vornehmen werden. Hier ist ein jährlicher Zyklus.

Am Anfang sind die Populationsgrößen ziemlich klein, was man hier ebenfalls erkennen kann. Doch bis September, Oktober haben wir in jedem der verschiedenen Dörfer bereits recht große Populationsgrößen und es findet ein intensiver Genaustausch zwischen den verschiedenen Dörfern statt. Wenn das Jahr weiter in die Trockenzeit fortschreitet, verringern sich die Populationsgrößen erneut und der Genaustausch nimmt ebenfalls allmählich ab.

Sie sehen also, dass hier viele Dinge gleichzeitig ablaufen. Und wenn wir die Genetik hinzunehmen, wird die Situation noch komplizierter. Folglich müssen wir einige dieser Dinge einzeln betrachten, nicht alle gleichzeitig, um ein wirkliches Verständnis zu erlangen, Vorhersagen zu treffen und vor allem Bedingungen festzulegen, die unbedingt erfüllt sein müssen, wenn wir erfolgreich sein wollen. Dafür ist es äußerst hilfreich, alles zusammenzuführen – eine andere Art von Modell als das, das wir bisher betrachtet haben. Jetzt.

Dazu ist es hilfreich, über analytische Modelle zu verfügen, an denen einer meiner Studenten, John Marshall, im letzten Jahr oder zwei gearbeitet hat. Okay, ich bin John Marshall. Ich bin Doktorand im Tischlabor und habe an einigen der stärker genetisch ausgerichteten Modellierungsansätzen gearbeitet, wobei der Schwerpunkt auf den Parametern eines transponierbaren Elements lag, während es sich in einer Population ausbreitet. Die Ausbreitung transponierbarer Elemente erfolgt, weil sie sich replizieren, und durch diese Replikation werden sie häufiger vererbt.

Sie besitzen also die Fähigkeit, mithilfe eines Antriebs in eine Population eingetragen und dort ein Gen beeinflussen zu können. Wir interessieren uns beispielsweise für die Transpositionsrate, die Geschwindigkeit, mit der sie „springt“, sowie für den Anstieg der Fitnesskosten, der oft eine Folge der Transposition ist. Außerdem nimmt die Transposition mit steigender Kopienzahl des transponierbaren Elements seltener statt.

Es gibt also diese entgegenwirkenden Dynamiken, und mathematische Modelle können verwendet werden, um dies abzubilden. Hier betrachten wir diesmal komplexere Modelle, die über zwei Jahre verfolgt werden, nicht nur über ein Jahr. Außerdem wird das Merkmal hinzugefügt, dass die Häufigkeit des transponierbaren Elements durch die Farbe der Population veranschaulicht wird.

Denken Sie daran, dass die Populationsgröße die Größe der Scheibe ist und die Farbe der Scheibe die Häufigkeit des transponierbaren Elements angibt. Wir beginnen hier mit sehr geringen Häufigkeiten in allen Populationen. Und während das Jahr langsam fortschreitet, sehen wir, je näher wir in die Regenzeit kommen, dass die Populationsgröße größer wird und anfangs nur die Seite des Freisetzungsortes rot ist.

Und hier beträgt sie für alle praktischen Zwecke hundert Prozent. Die anderen haben immer noch unzureichenden Genaustausch erfahren, sodass sie noch nicht vollständig umgewandelt sind, aber trotz niedriger Raten an Genaustausch sehen wir, dass im zweiten Jahr fast alles das transponierbare Element aufweisen wird. Am Ende dieser Simulation mit diesen Werten liegt die Häufigkeit des transponierbaren Elements in allen untersuchten Gebieten, in allen Dörfern, zwischen 99 und hundert Prozent.

Sie werden sich erinnern, dass John Marshalls Untersuchungen mit analytischen Modellen zeigen, dass die Transpositionsrate eine entscheidende Eigenschaft dafür ist, wie das transponierbare Element sich in der Population ausbreitet. Ebenso spielt die Art der freigesetzten chromosomalen Form eine große Rolle. Und in diesem alternativen Szenario, das nur eines von vielen ist, die wir untersucht haben, sehen wir, dass wir es in die Abaco-Form einbringen, nicht in die Mopti-Form, und dass wir eine geringere Transpositionsrate verwenden als diejenige, die ich Ihnen ursprünglich gezeigt habe.

Dieser Fall ist vielleicht etwas plausibler und leichter zu erreichen, dass sich das Ergebnis nach zwei Jahren stark unterscheidet. Hier sehen Sie einen zweijährigen Zyklus, den ich zur Hälfte anhalten werde, damit Sie den bemerkenswerten Unterschied erkennen können. Auch hier nimmt die Population zu, aber diesmal haben wir sie in der Baco-Form freigesetzt, nicht in der MTI-Form nach unten.

Und wenn im zweiten Jahr die Populationsgröße während der Regenzeitmitte angestiegen ist, sehen Sie hier, dass es nicht mehr überall rot ist, wie zuvor. Außerdem scheint sich die gesamte Transposition hier zu befinden. Das liegt daran, dass der Genaustausch zwischen der iCal-Form und der MTI-Form deutlich geringer ist als zwischen der Savanne und der mti.

Hier also, wenn wir dem Verlauf des restlichen Jahres folgen, haben wir statt hundert Prozent nun lediglich, dass der iCal-Formularbereich nur noch 20 % beträgt. Die Savanne macht nur 8 % aus. Und der Mopti hat aus praktischen Gesichtspunkten aus der Sicht der Versuchsplanung oder -auswertung keine der transponierbaren Elemente erhalten. Sie sehen, es ist entscheidend, dass wir diese Simulationen durchführen, und zwar nicht nur, um unsere Erwartungen zu leiten, sondern auch, um sie zu bewerten. Schließlich gibt es einen Aspekt davon, der bei weitem nicht die Aufmerksamkeit erhalten hat, die er verdient.

Und das ist die ethische Überlegung. Der größte Teil der bisherigen Arbeit konzentrierte sich auf die genetische Ingenieurtechnik, um etwas zu entwickeln, das funktioniert. Doch selbst wenn wir etwas haben, das funktioniert, stellt sich diese Frage.

Was passiert, wenn es freigesetzt wird? Was, wenn etwas schiefgeht? Denken Sie daran, dass diese Mücken eine Reihe sehr schwerer Krankheiten übertragen.

Was wäre, wenn sie sich zu Superkeimen entwickeln und noch effektiver übertragen werden? Oder wenn sie Antibiotika aufweisen und diese auf andere Arten übertragen? Oder alternativ, könnten sie möglicherweise andere Krankheiten übertragen, die sie bisher nicht weitergeben konnten?

Das sind nur drei von einer sehr großen Zahl schrecklicher Dinge, die eintreten könnten. Und da uns jede experimentelle Grundlage zur Untersuchung fehlt, müssen wir unsere Maßnahmen tatsächlich auf der Grundlage von Computermodellen formulieren. Es gibt mehrere Möglichkeiten, wie dies erfolgen könnte.

John untersucht nur einen Aspekt von Dingen, die schiefgehen können, aber es gibt offensichtlich noch viele weitere. Und eine Sache, die wir tun müssen und bisher noch nicht getan haben, ist, Modelle zu erstellen, die zeigen, dass die Probleme gravierend genug sind, um handeln zu müssen – und aufzuzeigen, wie wir die Fehler der Vergangenheit beheben können. Hoffentlich werden wir niemals aufgrund dieser Informationen handeln müssen, aber genauso wie wir Computermodelle für alle Eventualitäten haben und jemanden auf dem Mond landen lassen konnten, benötigen wir auch Simulationen für alle möglichen Szenarien, die eintreten können, nachdem wir genetisch veränderte Mücken freigesetzt haben.

Daher sind diese Modellierungsansätze und die weiteren Modellierungsansätze, die in diesem Abschnitt besprochen wurden, wichtig, um zu beurteilen, ob das Projekt funktionieren kann oder nicht. Experimente im ökologischen Maßstab können nicht durchgeführt werden, da dies keine Experimente wären, sondern die tatsächliche Freisetzung darstellten. Deshalb ist es wichtig, einige Messwerte von Parametern sowie ein grundlegendes Verständnis dafür zu haben, wie die Dinge im Modell funktionieren, um eine Einschätzung darüber zu erhalten, ob es funktionieren wird oder nicht.

Außerdem ist es für Modellierungsansätze wichtig, Molekularbiologen Empfehlungen zu geben, welche Parameter gemessen werden sollten, welche Parameter entscheidend zu messen sind und welche Art von Werten bei der Messung für den Erfolg des Projekts von Bedeutung sind.