La predicción de la eficacia de la estrategia de reemplazo de la población Utilizando modelos matemáticos

No se pueden realizar experimentos a escala ecológica porque eso no es un experimento. Es una liberación real. ¿Qué sucede si algo sale mal?

Recuerde que estos mosquitos transmiten varias enfermedades muy graves. ¿Qué pasaría si se convirtieran en superbacterias y comenzaran a transmitir enfermedades de manera aún más eficaz? Quizás empezarían a transmitir otras enfermedades que no habían podido transmitir en el pasado.

Realmente debemos formular nuestras políticas basándonos en modelos informáticos, tal como tenemos modelos informáticos para todas las contingencias al aterrizar a alguien en la luna. De igual manera, debemos contar con simulaciones de todas las contingencias sobre lo que sucederá después de liberar mosquitos modificados genéticamente. Me llamo Charles Taylor.

Estoy en la Universidad de California en Los Ángeles, en el Departamento de Biología Ecológica y Evolutiva, junto con mis estudiantes y becarios postdoctorales. He estado trabajando en los aspectos matemáticos del intento de utilizar mosquitos modificados genéticamente para controlar la malaria. Hemos adoptado varios enfoques diferentes para abordar distintas partes del problema.

Hoy les mostraré un poco del trabajo que hemos realizado en los últimos años y les presentaré a uno de mis estudiantes, John Marshall. La modelización que hemos estado llevando a cabo comprende varios tipos diferentes. En primer lugar, existen características básicas de la biología que necesitan ser comprendidas y que requieren modelización.

Por ejemplo, ¿cuál es el tamaño de la población, la supervivencia y el movimiento?, y verá algunos ejemplos de estos. Luego, lo siguiente es comprender que, si vamos a liberar un elemento transponible, sabemos que hay al menos 2050 variables que probablemente sean importantes. A veces es difícil juzgar la importancia solo mediante argumentos verbales, y nos gustaría contar con buenos modelos matemáticos para ser realmente precisos y hacer afirmaciones como: si esto va a funcionar, entonces la aptitud del mosquito transpuesto debe ser tal y cual, o el movimiento del mosquito debe ser así.

Y así, verá que hemos estado realizando cierto trabajo analítico en ese sentido. El siguiente tipo de problema consiste no solo en derivar expectativas, sino más bien en evaluar lo que sucede tras la liberación inicial. Si realizamos una prueba y obtenemos algunos resultados, ¿qué significan estos?

¿Significa eso que hemos tenido éxito o que hemos fracasado? Por tanto, se requieren simulaciones más complejas para eso. Entre paréntesis, eso es lo que primero nos incorporó al modelo, este grupo cuatro.

Y luego tenemos los problemas más graves, especialmente problemas serios de consideraciones éticas. ¿Qué podría salir mal? ¿Qué tan graves son las cosas que podrían salir mal?

Si tenemos una buena regla de detención, entonces debemos ser muy claros al respecto y saber qué vamos a hacer para limpiar el desorden si algo sale mal. Digamos que creamos un supermosquito. Los primeros tipos de estudios que realizamos consistieron simplemente en identificar los parámetros fundamentales y sus valores en las poblaciones.

¿Cuáles son los tamaños de las poblaciones? ¿Cuánto flujo genético existe? ¿Cuál es la supervivencia diaria de los mosquitos en esta área?

Utilizamos un método tradicional muy bien establecido denominado captura-marcaje-recaptura. Para llevarlo a cabo, primero capturamos un gran número de mosquitos, digamos mil. Vamos a las aldeas, los aspiramos de las paredes, los colocamos en un frasco y luego les aplicamos un poco de polvo que fluoresce bajo luz ultravioleta, similar al que se utiliza para fabricar pinturas en tiendas o artículos psicodélicos.

Y luego, tras haberlos marcado, los liberamos nuevamente y después los capturamos de las paredes en noches posteriores; a partir del número que se recaptura y de su ubicación, podemos hacer inferencias mediante modelos matemáticos sobre el tamaño de la población, la distancia que recorren y su capacidad de supervivencia. En este primer video, verán un resumen de los principales resultados de nuestros primeros experimentos. Bien, existen varias formas en que la modelización puede ayudar al programa de mosquitos modificados genéticamente.

Uno de ellos consiste simplemente en ayudar a comprender la biología básica de los mosquitos. Y este es parte de nuestro trabajo inicial en la zona, que intenta estimar qué tan amplia es la dispersión, cuál es el tamaño de la población y cuál es la supervivencia de los mosquitos. Al observar esto, que es un resumen de nuestros resultados de investigación, existen algunos aspectos biológicos fundamentales que podrían interesar a los espectadores.

En primer lugar, observamos una aldea, la aldea de Bottom Body, donde hemos realizado gran parte de nuestro trabajo en Malí. Consta aproximadamente de 70 compuestos diferentes que pueden tener varias viviendas para dormir, y estos se muestran aquí. Básicamente están hechos de barro y los mosquitos pueden entrar y salir libremente.

La biología diaria se refleja en los colores que hay aquí. Esto es de noche. Supongamos el crepúsculo, el amarillo es el día y el patrón de los mosquitos es diferente para cada uno.

Por ejemplo, durante el día, permanecerán donde están cuando llegue el crepúsculo, luego comenzarán a moverse y saldrán a buscar lugares para alimentarse o poner sus huevos. Y entonces, cuando llegue la noche, en plena madrugada regresarán, y se puede observar que las áreas alrededor de cada vivienda se muestran en un color diferente que indica el gradiente de CO2 y del olor corporal que los mosquitos utilizan para localizar con precisión. Uno de los resultados más importantes que obtuvimos durante el primer año, y que fue fundamental para este estudio, fue comprender que dentro de una población en una aldea, sin importar dónde los liberemos al cabo de uno, dos o tres días, los mosquitos se distribuyen de manera homogénea a lo largo de varios kilómetros.

Entonces, desde el punto de vista del modelado posterior, podríamos decir que una aldea es una aldea. No existe distinción dentro de la aldea. Y el problema entonces es cuánto movimiento ocurre entre aldeas y entre las diferentes subespecies del mosquito.

Y la siguiente ilustración mostrará nuestra comprensión actual sobre las diferentes formas cromosómicas y sobre el movimiento entre aldeas. Bien, en el video que acabamos de ver, observamos que hay mucho movimiento dentro de una aldea en uno o dos días. Básicamente es homogéneo, pero en la realidad hay mucha más complejidad de la que se muestra aquí.

En primer lugar, no existe solo una especie de mosquito que transmita la malaria. De hecho, hay varias en este pueblo, y en Bonham y Mali, existe únicamente una especie, Anopheles gambiae. Sin embargo, esta única especie tiene varias subespecies diferentes, por así decirlo, denominadas formas cromosómicas que están presentes en el mismo lugar.

Y si insertamos el gen en la población, un elemento transponible en una forma, tendrá que moverse a través de todos ellos. Y de maneras que pueden ser muy complicadas, la única forma de comprenderlo realmente es utilizar simulaciones por computadora para entenderlo más a fondo. El tamaño de la población varía a lo largo del año.

Y el movimiento de pueblo en pueblo, que no habíamos considerado antes, debe incorporarse. Así que aquí, déjeme mostrarle un fotograma de una de las películas que hicieron mis estudiantes, que ilustra el problema. Aquí hay una forma cromosómica.

Aquí hay otro, aquí hay otro. Estas formas se denominan formas iCal de Mopti Savannah. El tamaño del disco amarillo indica el tamaño de la población.

La intensidad de la línea negra muestra la cantidad de flujo génico que ocurre de un lugar a otro en esta ubicación. Hay un río Niger Nigel fluyendo y el disco a escala tiene probablemente de 10, 15 a 30 kilómetros de aquí a aquí. Así que primero veamos qué sucede a lo largo del año.

Esta es una zona muy árida. Se encuentra justo debajo del Sahara; Timbuktu no está muy lejos, por lo que está bastante cerca del borde del desierto. Durante la temporada seca, que abarca la mayor parte del año, hay muy pocos mosquitos porque no hay lugares para su reproducción.

Pero una vez que comienza la temporada de lluvias en junio, julio y agosto y se prolonga hasta septiembre y octubre, entonces podemos obtener grandes cantidades de mosquitos. En una zona donde trabajo, llegan a más de 500 picaduras por persona por noche. Pero en esta área no es tan elevado.

Sin embargo, la variación estacional es enorme y resulta útil ver una película para comprender realmente lo que ocurre con los tamaños poblacionales en conjunto con las diferentes formas cromosómicas y con el flujo génico; todo esto será importante para lo que finalmente se haga. Si vamos a realizar una liberación, aquí hay un ciclo anual.

Al principio, los tamaños poblacionales son bastante pequeños, como también se puede observar aquí. Luego, hacia septiembre y octubre, se observa que tenemos tamaños poblacionales bastante grandes en cada una de las diferentes aldeas y que existe un gran flujo genético entre las distintas aldeas. A medida que el año avanza nuevamente hacia el período seco, los tamaños poblacionales disminuyen otra vez y el flujo genético también disminuye gradualmente.

Como puede ver, aquí ocurren muchas cosas. Y cuando introducimos la genética, la situación es aún peor. Por consiguiente, debemos examinar algunas de estas cuestiones una por una, no todas juntas, para lograr una comprensión real, hacer predicciones y, sobre todo, establecer condiciones que simplemente deben cumplirse si queremos tener éxito. Para ello, es realmente útil tenerlo todo junto, en un tipo diferente de modelo al que hemos estado analizando. Ahora.

Para ello, es útil contar con modelos analíticos como el que uno de mis estudiantes, John Marshall, ha estado desarrollando durante el último año o dos. Bien, soy John Marshall. Soy estudiante de posgrado en el laboratorio de la mesa y he estado trabajando en algunos de los modelos con un enfoque más genético, centrados en los parámetros de un elemento transponible mientras se disemina a través de una población; la propagación de un elemento transponible ocurre porque se replica, y al replicarse, se hereda con mayor frecuencia.

Por lo tanto, tienen la capacidad de propagarse con un impulso y afectar al gen dentro de una población. Estamos interesados, por ejemplo, en la tasa de transposición, en la forma en que salta, en el aumento del coste de aptitud, que a menudo es una consecuencia de la transposición en trans, y también en que, a medida que el elemento transponible incrementa su número de copias, transpondrá con menos frecuencia.

Entonces, existen estas dinámicas contrapuestas y se pueden utilizar modelos matemáticos para representarlas. Aquí analizaremos modelos más complejos esta vez, siguiéndolos durante dos años, no solo uno. Además, incorporaremos la característica adicional de que la frecuencia del elemento transponible se ilustrará mediante el color de la población.

Recuerde, entonces, que el tamaño de la población es el tamaño del disco y que el color del disco representa la frecuencia del elemento transponible. Comenzamos aquí con frecuencias muy bajas en todas las poblaciones. Y a medida que avanza lentamente el año, observamos que, al entrar en la temporada de lluvias, el tamaño de la población aumenta y, al principio, solo el lado de la población liberada es rojo.

Y aquí, para todos los fines prácticos, es del cien por cien. Los otros aún han recibido un flujo génico insuficiente, por lo que todavía no están completamente transformados, pero a pesar de las bajas tasas de flujo génico, observamos que en el segundo año casi todo va a tener el elemento transponible. Así que al final de esta simulación con estos valores, la frecuencia del elemento transponible está entre el 99 y el 100 por cien en todas las áreas, en todos los pueblos que se están explorando.

Recordará que los estudios de John Marshall con modelos analíticos muestran que la tasa de transposición es una característica fundamental en la forma en que el elemento transponible se mueve a través de la población. De manera similar, la forma cromosómica que se libere también marca una gran diferencia. Y en este escenario alternativo, solo uno de los muchos que hemos estudiado, observamos que cuando se libera en la forma Abaco, no en la forma mopti, y que utilizamos una tasa de transposición menor que la que originalmente le mostré.

Este caso quizás sea más razonable y más fácil de lograr, con un resultado muy diferente tras dos años. Aquí hay un ciclo de dos años, y lo detendré a la mitad para que pueda observar la notable diferencia. Nuevamente, la población aumenta, pero esta vez la hemos liberado en la forma baco, no en la forma MTI.

Y cuando, en el segundo año, el tamaño de la población ha aumentado durante la mitad de la temporada de lluvias, observe aquí que ya no está rojo en todas partes como antes. Además, toda la transposición parece estar localizada aquí. Eso se debe a que hay mucho menos flujo génico entre la forma iCal y la forma MTI que entre la sabana y la mti.

Entonces, aquí, a medida que avanzamos durante el resto del año, en lugar de ser el cien por ciento, tenemos más bien que el área en forma de iCal ahora es solo del 20 %. La sabana es solo del 8 %. Y el mopti, para fines prácticos, no ha recibido ninguno de los elementos transponibles desde el punto de vista del diseño del experimento o de su evaluación. Vea, es fundamental que contemos con estas simulaciones, no solo para orientar nuestras expectativas, sino también para evaluarlas. Finalmente, hay un aspecto de esto que no ha recibido ni de lejos la atención que merece.

Y esa es la consideración ética. La mayor parte del trabajo realizado hasta ahora se ha centrado en la ingeniería genética, intentando crear algo que funcione. Pero de hecho, incluso si contamos con ello y funciona.

¿Qué sucederá si se libera? ¿Qué ocurre si algo sale mal? Recuerde que estos mosquitos transmiten varias enfermedades muy graves.

¿Y si se convierten en supergérmenes y comienzan a transmitirse de manera aún más eficaz? ¿O si adquieren antibióticos y propagan esa resistencia a otras especies? O alternativamente, ¿quizás comenzarán a transmitir otras enfermedades que no han podido transmitir en el pasado?

Esas son solo tres de un número muy grande de cosas terribles que podrían ocurrir. Y como carecemos de cualquier base experimental para estudiarlas, realmente debemos formular nuestras políticas basándonos en modelos informáticos. Existen varias formas en que esto podría hacerse.

John está analizando solo un aspecto de las cosas que pueden salir mal, pero obviamente existen muchas más. Y una cosa que tendremos que hacer y aún no hemos hecho es crear modelos que indiquen que los problemas son lo suficientemente graves como para que debamos detenernos, y que muestren cómo corregir lo que ha salido mal en el pasado. Esperamos que nunca tengamos que actuar según esa información, pero al igual que contamos con modelos informáticos para todas las contingencias y para lograr el aterrizaje de alguien en la Luna, también debemos tener simulaciones de todas las contingencias respecto a lo que sucederá después de liberar mosquitos modificados genéticamente.

Por lo tanto, estos esfuerzos de modelado y otros esfuerzos de modelado mencionados en este segmento son importantes para evaluar si el proyecto puede funcionar o no. No se pueden realizar experimentos a escala ecológica porque eso no sería un experimento, sino una liberación real. Por ello, es fundamental contar con algunas mediciones de parámetros y una comprensión conceptual del funcionamiento de las cosas en el modelo, para así obtener una idea clara de si funcionará o no.

Además, es importante que los esfuerzos de modelado ofrezcan recomendaciones a los biólogos moleculares sobre qué parámetros deben medirse, qué parámetros son importantes medir y, cuando los midan, qué tipo de valores son relevantes para el éxito del proyecto.