Imagerie fonctionnelle avec des renforts, Eyetracking, et en surveillance physiologique
13 novembre 2008
Cette présentation illustre l'utilisation de l'IRMf pour étudier les circuits neuronaux qui sous-tendent la prise de décision. Simple tâches perceptives sont combinés avec des renforts appétitive et aversifs pour enquêter sur la manière dont les résultats influent sur les processus de décision.
Ce tutoriel présente une méthode permettant d'étudier le mécanisme de renforcement à l'aide d'imagerie cérébrale fonctionnelle ou IRMf. Dans ce protocole, les sujets subissent une imagerie fonctionnelle tout en effectuant une tâche de prise de décision visuelle, renforcée par des stimuli tels qu'une giclée de jus récompensante, un souffle d'air aversif ou un ton auditif neutre, transmis via des lunettes compatibles avec l'appareil d'IRM. Les sujets doivent décider si un ensemble de points se déplace rapidement ou lentement.
Les mouvements oculaires et les réponses physiologiques telles que la respiration et la fréquence cardiaque sont également surveillés. Bonjour, je suis Jack Grin Band du laboratoire de Vince Ferrera et Joy Hirsch du département de neurosciences de l'Université Columbia, et je suis Franco Past. Également du laboratoire ici à l'Université Columbia.
Aujourd'hui, nous allons vous présenter une procédure d'imagerie fonctionnelle associée à un renforcement comportemental, à une surveillance physiologique et à un suivi oculaire. Nous utilisons cette procédure dans notre laboratoire pour étudier la prise de décision avec un renforcement positif et négatif. Commençons donc.
Les premières étapes pour réaliser une expérience de RMF consistent à installer et vérifier l'équipement. Ces étapes peuvent être effectuées dans n'importe quel ordre au cours de nos expériences ; les sujets reçoivent une récompense lorsqu'ils produisent des réponses comportementales correctes. Le stimulus récompensant est la boisson préférée du sujet, délivrée par un distributeur de jus qui contrôle la quantité de liquide acheminée vers la bouche du sujet.
Le distributeur de jus est composé d'un réservoir, d'une vanne à solénoïde commandée par ordinateur et d'un long tube acheminant le jus jusqu'au sujet. Tous les composants électroniques de ce distributeur sont placés à l'extérieur de la salle du scanner afin de ne pas introduire d'artéfacts dans le signal IRM. Le distributeur de jus est rincé et rempli avec la boisson préférée du sujet.
Avant la numérisation, le système est testé pour s'assurer que le jus circule. Les sujets sont sanctionnés pour les réponses incorrectes par un souffle d'air de 50 millisecondes dirigé vers l'œil. Un régulateur de pression délivre un souffle d'air contrôlé, que le sujet jugera désagréable mais non traumatique.
Le régulateur de pression est initialement réglé à 30 psi et est raccordé à une source d'air comprimé, qui peut être un réservoir d'air ou l'alimentation en air du bâtiment. La vanne solénoïde est commandée par un signal informatique. L'air est délivré au sujet à travers un morceau de tube en téflon de 1/16 de pouce de diamètre, dont la longueur ne dépasse pas environ deux mètres quatre-vingts.
Afin d'éviter un délai entre le moment où la vanne s'ouvre et celui où l'air comprimé atteint le sujet, le régulateur de pression est placé à l'intérieur de la salle d'IRMf, car tout mouvement, comme une réaction aux bouffées d'air ou un déplacement de la tête pendant la déglutition, pourrait introduire des artefacts dans l'image IRMf. Une barre d'occlusion est utilisée pour minimiser les mouvements de la tête. Cette barre est fixée à la bobine radiofréquence pour la tête et comporte un embout buccal sur mesure fabriqué en matériau thermoplastique ; un tube pour l'administration de jus et une surveillance des gaz respiratoires est intégré à l'embout buccal.
Le sujet doit simplement maintenir un bon contact entre ses dents supérieures et l’embout buccal. Il est important de lui indiquer de ne pas serrer fortement l’embout avec les dents, car cela fatiguerait ses muscles de la mâchoire. Le rythme cardiaque est surveillé pendant l’expérience afin de supprimer ultérieurement, lors de l’analyse des données, les éventuels artefacts pouvant résulter d’une augmentation de l’oxygénation sanguine cérébrale non liée à une activité neuronale.
Pour mesurer les variations de l'oxygénation liées au cycle cardiaque, nous utilisons un oxymètre de pouls afin de mesurer l'oxygénation sanguine au niveau du bout du doigt à l'aide d'un capteur infrarouge. L'oxymètre de pouls est compatible IRM, et son signal de sortie est transmis via un panneau de filtrage jusqu'à la salle de contrôle, où il est numérisé et enregistré sur ordinateur. Nous mesurons également la respiration à l'aide d'un moniteur de gaz respiratoire (RGM) qui mesure les concentrations de dioxyde de carbone expiré.
Étant donné que la respiration affecte l'oxygénation du sang, le RGM est compatible IRM et ses signaux de sortie sont transmis en salle de contrôle où ils sont numérisés et stockés sur ordinateur. Une stimulation visuelle est fournie par une paire de lunettes compatibles avec le scanner, qui stimulent chaque œil indépendamment. Les lunettes intègrent une mini caméra infrarouge permettant de mesurer les mouvements oculaires afin de déterminer où le sujet regarde ; nous suivons les mouvements oculaires par oculographie vidéo infrarouge.
Les mouvements oculaires affectent la position des stimuli visuels sur la rétine, ce qui influence les réponses visuelles dans le cerveau. Les mouvements oculaires peuvent également être utilisés par le sujet pour indiquer des réponses auditives. Dans cette méthode, une caméra infrarouge est utilisée pour suivre les mouvements de la pupille.
L'émetteur infrarouge et la caméra sont intégrés à une paire de lunettes spécialement conçues. Ce sont les mêmes lunettes qui fournissent la stimulation visuelle. Les données provenant des lunettes sont traitées par un ordinateur dédié qui convertit les images de l'œil en signaux analogiques pour la position horizontale et verticale de l'œil.
Le scanner est situé dans une pièce électriquement et magnétiquement blindée. Tous les signaux électriques allant de la salle de contrôle à la salle du scanner passent par un panneau de filtration, éliminant toute fréquence susceptible de créer un artefact dans l'image IRM. Avant l'acquisition, chaque sujet doit suivre une procédure de sécurité et de consentement.
L'étude est expliquée, tous les risques sont discutés et le sujet donne son consentement. Ce processus vise à protéger les sujets contre la contrainte et à préserver à la fois leur vie privée et leur santé. Le sujet est examiné pour détecter la présence de métaux à l'intérieur ou à l'extérieur du corps.
Avant l'expérimentation, les sujets sont rendus assoiffés en restreignant volontairement leur apport en liquide pendant six heures. Ainsi, le jus reçu pendant l'expérience devient extrêmement récompensant. Lorsqu'ils sont prêts à être scannés, les sujets doivent insérer des bouchons d'oreilles pour protéger leurs oreilles du bruit de l'appareil d'imagerie.
Le sujet doit également porter des écouteurs compatibles IRM afin de communiquer avec les chercheurs et d'entendre les instructions. Pendant la séance d'imagerie, nous utilisons des images structurelles pondérées en T1 qui offrent une définition précise de la morphologie du cerveau du sujet. Le sujet reste allongé passivement et demeure aussi immobile que possible.
Pendant cette phase, qui dure environ 10 minutes, nous utilisons des séquences fonctionnelles pondérées en T deux pour observer les modifications de l'oxygénation sanguine corrélées à l'activité neuronale. C'est pendant cette phase que le sujet effectue une tâche de prise de décision perceptive à l'aide de stimuli visuels. Le sujet observe un motif de points en mouvement et émet un jugement perceptif concernant leur direction ou leur vitesse de déplacement.
Le sujet indique sa réponse en appuyant sur des boutons. Ces réponses sont renforcées par du jus en cas de réponse correcte et par des bouffées d'air. En cas d'erreur, des stimuli auditifs sont utilisés comme renforçateurs secondaires.
Les mouvements oculaires sont continuellement surveillés pendant cette phase. Chaque série expérimentale dure 11 minutes et il y a quatre séries par session d'imagerie. Nous utilisons des images pondérées en diffusion, DWI, pour déterminer la connectivité structurelle entre les régions cérébrales.
Pendant cette phase, le sujet reste immobile pendant environ 12 minutes. Nous venons de vous présenter une expérience d'imagerie fonctionnelle associant un renforcement comportemental, une surveillance physiologique et un suivi oculaire.
Nous avons montré comment utiliser cette procédure pour étudier la prise de décision avec un renforcement aversif et compétitif. Voilà donc tout. Merci d'avoir regardé et bonne chance avec vos expériences.
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Aperçu
Cette présentation illustre l'utilisation de l'IRMf pour étudier les circuits neuronaux impliqués dans la prise de décision. Les sujets réalisent une tâche de prise de décision visuelle tout en subissant un examen d'imagerie fonctionnelle, ce qui permet aux chercheurs d'analyser l'impact des résultats sur les processus décisionnels.
Composantes clés de l'étude
Domaine scientifique
- Neurosciences
- Imagerie fonctionnelle
- Prise de décision
Contexte
- L'IRM fonctionnelle (fMRI) est une technique utilisée pour mesurer et cartographier l'activité cérébrale.
- La compréhension des circuits neuronaux impliqués dans la prise de décision est essentielle pour obtenir des informations sur les processus cognitifs.
- Les mécanismes de renforcement peuvent influencer les résultats des décisions.
- La combinaison de tâches perceptives avec différents types de renforcement offre une approche complète pour l'étude de ces circuits.
Objectif de l'étude
- Étudier comment les renforcements appétitifs et aversifs influencent les processus de prise de décision.
- Explorer les mécanismes neuronaux sous-jacents au renforcement dans les tâches de prise de décision.
- Surveiller les réponses physiologiques pendant la prise de décision afin d'obtenir des informations sur les processus cognitifs impliqués.
Méthodes utilisées
- Les sujets subissent une IRMf tout en effectuant une tâche de prise de décision visuelle.
- Les renforcements comprennent un jus récompensant, des bouffées d'air aversives ou des sons auditifs neutres.
- Les mouvements oculaires et les réponses physiologiques telles que la respiration et la fréquence cardiaque sont surveillés.
- Des lunettes compatibles avec le scanner sont utilisées pour présenter les stimuli aux sujets.
Résultats principaux
- L'étude fournit des informations sur la manière dont différentes reinforcements influencent la prise de décision.
- Les réponses physiologiques sont corrélées aux processus de prise de décision.
- Les données d'IRMf révèlent les circuits neuronaux activés pendant les tâches.
- Les résultats contribuent à la compréhension des mécanismes de reinforcement dans les tâches cognitives.
Conclusions
- La présente étude approfondit notre compréhension des bases neuronales de la prise de décision.
- Les résultats pourraient orienter les recherches futures sur les processus cognitifs et les réponses comportementales.
- La méthodologie peut être appliquée pour approfondir l'étude d'autres fonctions cognitives.
Questions fréquemment posées
Pertinence professionnelle pour l'industrie
L'imagerie fonctionnelle combinée à la stimulation, au suivi oculaire et à la surveillance physiologique permet une interrogation précise des circuits neuronaux impliqués dans la prise de décision dans les modèles précliniques. En contrôlant des facteurs de confusion tels que les mouvements de la tête et les fluctuations autonomiques, cette approche renforce la fiabilité prédictive de la validation de cibles et de l'évaluation des risques mécanistiques dans le cadre de la découverte de médicaments neuropsychiatriques. L'intégration de mesures multimodales soutient l'alignement de biomarqueurs translationnels et les décisions d'avancement ajustées au risque dans les phases précoces des pipelines de découverte.
Applications stratégiques en recherche et développement en biopharmacie
Début de la découverte et validation de la cible
- Valeur scientifique : Interroge des hypothèses thérapeutiques en associant les résultats de renforcement à l'activation de circuits neuronaux dans les voies de prise de décision.
- Valeur opérationnelle : Permet une détection biologique des risques grâce à la surveillance simultanée de facteurs physiologiques perturbateurs pouvant altérer l'interprétation du signal IRMf.
- Valeur prédictive : Facilite le tri des projets en quantifiant la manière dont les renforçateurs appétitifs et aversifs modulent les réponses neuronales liées au traitement de la récompense et de l'aversion.
Tests et développement de dosages
- Valeur scientifique : Prépare des systèmes biologiques validés pour des flux de travail en aval en établissant des paradigmes standardisés de renforcement associés à des sorties comportementales quantifiables.
- Valeur opérationnelle : Répond à la standardisation et à la reproductibilité des tests grâce à la stabilisation de la tête, au suivi physiologique et à des systèmes d'administration compatibles avec les appareils d'imagerie.
- Extensibilité : Met en évidence le potentiel de réutilisation de la plateforme via des lunettes compatibles avec l'IRM, l'oxymétrie de pouls et la surveillance des gaz respiratoires pour une évaluation cohérente des composés.
Recherche translationnelle et préclinique
- Continuité translationnelle : Aborde la pertinence pour les maladies en modélisant les déficits d'apprentissage par renforcement observés dans les troubles liés à l'addiction, à la dépression et au trouble obsessionnel-compulsif.
- Dérisquage mécanistique : Décrit une continuité allant de la découverte à la validation préclinique en isolant les contributions neuronales à la prise de décision, indépendamment des artefacts cardiovasculaires et respiratoires.
- Avancement ajusté au risque : Permet de prendre des décisions fondées sur les données (aller ou ne pas aller) en corrélant l'activation neuronale dépendante du renforcement avec des métriques de performance comportementale.
Intégration des pipelines et des flux de travail
Cette méthode s'intègre au continuum de la découverte, depuis le test d'hypothèses en phase précoce jusqu'à l'identification de candidats et la validation préclinique, en particulier pour les cibles modulant les circuits de la récompense, de l'aversion et du contrôle cognitif.
- Biologie de la découverte : Soutient la vérification d'hypothèses en dissociant les signaux neuronaux liés à la prise de décision des fluctuations physiologiques non neuronales, grâce à une surveillance simultanée du pouls et de la respiration.
- Écrantage : Évalue la préparation du test par une délivrance de renforcement compatible avec le scanner et un suivi oculaire, assurant ainsi l'engagement face au stimulus et la conformité comportementale.
- Analytique : Met en évidence des mesures quantitatives de variables dépendantes, notamment les variations du signal BOLD, la dynamique pupillaire, la variabilité de la fréquence cardiaque et le CO2 expiré à l'équilibre, permettant des comparaisons entre conditions multimodales.
- Recherche translationnelle : Assure une continuité avec la recherche préclinique en permettant la comparaison inter-espèces des circuits d'apprentissage par renforcement, grâce à des indicateurs comportementaux et physiologiques standardisés.
- Réutilisation en milieu professionnel : Présente la méthode comme une capacité réutilisable pour évaluer des composés ciblant le système nerveux central dans diverses indications nécessitant une validation d'issues liées à la prise de décision.
Impact opérationnel et organisationnel
- Valeur scientifique : Confiance prédictive dans la validation des cibles, réduction de l'ambiguïté mécanistique due aux facteurs de confusion physiologiques, et compréhension améliorée au niveau des circuits du traitement du renforcement.
- Valeur opérationnelle : Standardisation, reproductibilité et évolutivité grâce à un matériel compatible IRM, une administration automatisée du renforcement et une surveillance physiologique synchronisée.
- Valeur stratégique : Meilleures décisions d'aller ou de ne pas aller de l'avant, efficacité accrue du capital par un dérisquage précoce, et réduction du risque d'échec en phase avancée dans les indications neuropsychiatriques.
- Impact sur le portefeuille : Priorisation ajustée au risque fondée sur l'engagement neuronal des cibles et les profils de sensibilité au renforcement à travers des séries de composés.
Considérations relatives à la mise en œuvre
- Expertise scientifique requise en neurosciences expérimentales, en acquisition d'IRMf et en traitement des signaux physiologiques.
- Besoins en instrumentation et en infrastructure analytique, notamment des systèmes de renforcement compatibles avec l'IRM, une oxymétrie de pouls, une surveillance des gaz respiratoires et des lunettes de suivi oculaire.
- Exigences de standardisation entre équipes, impliquant les équipes en neurosciences, en pharmacologie et en science des données, pour une interprétation synchronisée des données comportementales, physiologiques et d'imagerie.
- Considérations d'adaptation selon les systèmes modèles, incluant des ajustements liés à l'anatomie propre à chaque espèce pour la délivrance du renforcement et le positionnement du monitoring physiologique.
- Les limitations pratiques comprennent les contraintes de compatibilité avec le scanner pour le matériel de renforcement, la tolérance des sujets aux stimuli aversifs, ainsi que la nécessité d'une formation approfondie afin de minimiser les artefacts de mouvement durant les tâches comportementales.
