זיהוי, אבחון ודירוג גידולי מעטפת עצב היקפיים ממאירים במודלים של עכברים מהונדסים גנטית
17 במאי 2024
פיתחנו מתודולוגיה להערכה אם גידולים במערכת העצבים בעכברים מהונדסים גנטית משחזרים במדויק את הפתולוגיה של עמיתיהם האנושיים. כאן, אנו מיישמים טכניקות היסטולוגיות אלה, קריטריונים פתולוגיים מוגדרים ומתודולוגיות תרבית על נוירופיברומות וגידולים ממאירים במעטפת העצבים ההיקפית הנובעים במודל העכבר P 0-GGFβ3.
הקבוצה שלנו מתמקדת בנוירופיברומטוזיס סוג אחד והבנת הפתולוגיה של סוגי הסרטן הקשורים למחלה, נוירופיברומות פרספקס וגידולים ממאירים במעטפת העצבים ההיקפית. לשם כך, אנו משתמשים במספר טכניקות, כולל שימוש במודל עכבר מהונדס גנטית, P0GGF beta three, המעבדה שלנו ואחרים החוקרים נוירופיברומות פרספקס וגידולים ממאירים של מעטפת עצב היקפית מתמודדים עם אתגרים דומים. גישה מוגבלת לדגימות גידול שמקורן במטופל מעכבת את עבודתנו.
כתוצאה מכך, יצירה ואפיון של מודלים של עכברים מהונדסים גנטית חיוניים למחקר מתמשך של מנגנוני מחלה ופיתוח פוטנציאלי של טיפולים. זיהוי גידולי עצב היקפיים יכול להיות מסובך ולעתים קרובות מאובחנים בטעות כסוגי סרטן אחרים. כדי להימנע מכך, פיתחנו פרוטוקול מפורט באמצעות היסטולוגיה, אימונוהיסטוכימיה ודירוג כדי לזהות ולדרג במדויק גידולים אלה.
זה משפר את האמינות של מחקרים עתידיים. עבודתנו מספקת מסגרת לחקירה ואימות של גידולים שמקורם במודל עכברים מהונדסים גנטית כדי להבטיח שהם מחקים כראוי את המחלה האנושית. אנו נשתמש במודלים הנוכחיים של עכברים מהונדסים גנטית כדי להבין את המיקרו-סביבה של הגידול ואת הגורמים החיוניים לשינוי הגידול.
מה גורם נוירופיברומות plexiform להתקדם לגידולים היקפיים ממאירים.
סקירה כללית
מחקר זה מתמקד בנורופיברומטוזיס סוג 1 ובסרטנים הקשורים אליה, ובמיוחד בנוירופיברומות פלקסיפורמיות ובגידולי מעטפת העצב ההיקפיים הזמיריים. באמצעות מודל עכברים מהונדס גנטית, P0-GGF-beta-3, המחקר שואף להבין טוב יותר את הפתולוגיה של גידולים אלו.
מרכיבי מפתח של המחקר
תחום המדע
- מדעי המוח
- אונקולוגיה
- הנדסה גנטית
רקע
- נוירופיברומטוזיס מסוג 1 קשורה לגידולים שונים.
- נוירופיברומות פלקסיפורמיות וגידולי מעטפת העצב ההיקפי הזדוניים נפוצים בקרב אנשים פגועים.
- הגישה לדגימות גידולים המופקות מחולים היא מוגבלת, דבר המסבך את המחקר.
- מודלים של עכברים שעברו הנדסה גנטית חיוניים לחקר מנגנוני המחלה.
מטרת המחקר
- להערכת הפתולוגיה של נשואות (neoplasms) של מערכת העצבים במודלים של עכברים.
- לקביעה האם מודלים אלו משקפים במדויק את הפתולוגיה של גידולים בבני אדם.
- לפיתוח מתודולוגיות למחקר גידולים אלו.
שיטות שנעשה בהן שימוש
- טכניקות היסטולוגיות להערכת גידולים.
- קריטריונים פתולוגיים מוגדרים לסיווג גידולים.
- מתודולוגיות תרבית למחקר גידולים.
- שימוש במודל עכברים מהונדס גנטית P0-GGF-beta-3.
תוצאות עיקריות
- המתודולוגיה מאפשרת הערכה מדויקת של הפתולוגיה של הגומא.
- הממצאים תורמים להבנת הדמיון בין מודלים של עכברים לבין גידולים אנושיים.
- הודגשו אתגרים בזיהוי גידולים של עצבים פריפריאליים.
- פוטנציאל לשיפור אסטרטגיות האבחון והטיפול.
מסקנות
- מודלים של עכברים בהנדסה גנטית הם בעלי ערך לחקר גידולים הקשורים לנוירופיברומטוזיס.
- מידול מדויק עשוי להוביל להבנה וטיפול טובים יותר של סוגי סרטן אלו.
- מחקר מתמשך הוא חיוני לקידום הידע בתחום זה.
שאלות נפוצות
רלוונטיות תעשייתית למנהלים
זיהוי ודירוג מדויקים של גידולי מעטפת העצב הפריפריים ממאירים (MPNSTs) במודלים של עכברים מהונדסים גנטית (GEMs) הם קריטיים למסלולי אונקולוגיה תרגומית המכוונים לנוירופיברומטוזיס סוג 1 (NF1). מתודולוגיה זו מאפשרת תיקוף חסון של מטרות והפחתת סיכונים מכניסטיים על ידי הבטחה ש모델ים פרה-קליניים משחזרים נאמנה את הפתולוגיה של המחלה בבני אדם. אפיון גידולים אמין ב-GEMs תומך בביטחון חיזוי בנקודות מפנה מרכזיות בשלבי הגילוי והמחקר הפרה-קליני, ובכך משפיע באופן ישיר על תיעדוף תיקי הפיתוח.
יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביופארמה
גילוי מוקדם ותיקוף מטרה
- מאפשר חקירה מעמיקה של מסלולים תומריגיים הרלוונטיים לממאירויות הקשורות ל-NF1.
- תומך בתיקוף תפקודי של מטרות על ידי הבחנה בין שלבי התקדמות נאופלסטית in vivo.
- מסייע בהפחתת סיכונים מכניסטיים באמצעות פתולוגיה השוואית בין מודלים של עכברים לבין גידולי אדם.
- משפר את הביטחון החזוי להעברת מטרות מועמדות לשלבי תיקוף המשך.
סריקה ופיתוח בדיקות
- מספק קריטריונים היסטולוגיים ואימונוהיסטוכימיים סטנדרטיים לזיהוי גידולים ולדירוגם.
- מאפשר הכנה הדירה של דגימות גידול מאושרות עבור בדיקות המשך ומערכות תרביות.
- תומך בהערכה כמותית של סמני גידול ומדדי ת proliferation לצורך פיתוח בדיקות.
- מכונן פלטפורמה לסריקת תרכובות אמינה במערכות הרלוונטיות למחלה.
מחקר תרגומי ופרה-קליני
- מתאימה את הפתולוגיה של גידולים בעכברים למחלה בבני אדם, ובכך משפרת את הפיתוח של סמנים ביולוגיים תרגומיים.
- מבטיחה רציפות משלב הגילוי ועד לתיקוף פרה-קליני על ידי אימות נאמנות המודל.
- מפחיתה סיכון ביולוגי במחקרים פרה-קליניים באמצעות אישור היכולת לגרום לגידול (tumorigenicity) והרלוונטיות למחלה.
- תומכת בהחלטות קידום מבוססות התאמה לסיכון, על בסיס אפיון מודל חסון.
שילוב תהליכי עבודה וצינור עיבוד
מתודולוגיה זו משלבת שלבים החל מגילוי מוקדם ועד למחקר פרה-קליני, ומאפשרת מעבר חלק מתיקוף מטרה לזיהוי מוביל ולמחקרים תרגומיים.
- ביולוגיה של הגילוי: תומכת בבדיקת היפותזות ובבירור מסלולים ביולוגיים על ידי מתן אפשרות לסיווג ודירוג מדויקים של גידולים.
- סריקה (Screening): מספקת תוצאות כמותיות הניתנות לשחזור לצורך בדיקת מוכנות של בדיקות (assays) והערכת תרכובות.
- אנליטיקה: מספקת מדדים מדידים, כגון ביטוי של סמנים ומדדי שגשוג (proliferation indices), לצורך ניתוח השוואתי.
- מחקר תרגומי: מבטיחה רצף פרה-קליני על ידי התאמת הפתולוגיה של המודל למאפייני המחלה בבני אדם.
- שימוש חוזר ארגוני: מבססת מסגרת ניתנת לשימוש חוזר לאפיון גידולים על פני פלטפורמות GEM שונות.
השפעה תפעולית וארגונית
- ערך מדעי: מגביר את הביטחון החזוי ומפחית עמימות מכניסטית במידול גידולים של NF1.
- ערך תפעולי: סטנדרטיזציה של זיהוי גידולים, דירוג ופרוטוקולי תרבית לצורך הדירות וסקלאביליות.
- ערך אסטרטגי: מאפשר קבלת החלטות מושכלת של go/no-go וניהול פורטפוליו יעיל מבחינת הון.
- השפעה על הפורטפוליו: תומך בתעדוף מותאם סיכון ובקידום נכסים בתחום האונקולוגיה.
שיקולי יישום
- דורש מומחיות בהיסטופתולוגיה, אימונוהיסטוכימיה וטיפול ב-GEM.
- דורש גישה לדימות מתקדם, עיבוד רקמות ותשתית אנליטית.
- מחייב סטנדרטיזציה בין-צוותית של קריטריונים לאבחנה ולדירוג.
- ייתכן צורך בהתאמה לרקעים שונים של GEM או לסוגי תת-גידולים.
- מגבלות פוטנציאליות כוללות פתולוגיה ספציפית למודל ושונות בביטוי סמנים.
שאלות נפוצות בביו-פארמה
Chapters in this video
0:00
Introduction
1:28
Identifying Neurofibromas and Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors (MPNSTs) in P0-GGFβ3 Mice
2:42
Preparing Hematoxylin and Eosin‐Stained Sections of Grossly Visible Tumors
4:16
Identifying Potential Plexiform Neurofibromas (PNs)and Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors (MPNSTs)by Performing Special Stains to Confirm Diagnoses
6:36
Verifying the Identity of Early‐Passage MPNST Cells and Allograft of Early‐Passage Tumor Cells to Demonstrate Tumorigenicity
