Comunità microbica in natura e laboratorio - Intervista

Mi chiamo Ed DeLong e sono professore presso il Massachusetts Institute of Technology. Ho un doppio incarico, in ingegneria civile e ambientale e in ingegneria biologica, il che potrebbe sembrare una combinazione insolita poiché in realtà ho un piede in due settori diversi. Uno degli aspetti della nostra ricerca riguarda l'ambiente e in particolare i microrganismi, il modo in cui influenzano l'ambiente e in cui l'ambiente influisce su di loro; questa è la parte legata all'ingegneria civile e ambientale, la componente ambientale del nostro programma.

L'altra cosa che studiamo riguarda maggiormente l'ingegneria biologica. Cosa fa funzionare i microrganismi? Come sono assemblati?

Come funzionano insieme in sinergia le diverse parti che compongono un microrganismo, i microrganismi o le comunità microbiche? Dunque, il tipo di alleanza tra questi due campi funziona piuttosto bene. Il mio specifico background è in microbiologia generale, con un po' di oceanografia.

Ho conseguito la laurea in batteriologia all'Università di Davis, il mio titolo di laurea triennale. Successivamente, ho ottenuto il dottorato di ricerca presso l'Istituto Scripps di Oceanografia. Il mio dottorato riguarda effettivamente la biologia marina, se ci crede.

Eccomi qui al MIT. Come è successo? Il campo della microbiologia sta cambiando molto rapidamente.

E uno dei principali fattori che ha influenzato la nostra attuale comprensione dei microrganismi è stato senza dubbio il progresso tecnologico nel campo della genomica. In genere, i microrganismi, se osservati al microscopio, sono molto difficili da identificare. Esistono alcune differenze nella forma e nelle dimensioni, ma queste non forniscono informazioni significative sull'identità dell'organismo o sulle sue funzioni.

Di conseguenza, in genere, i microbiologi sono stati relegati all'osservazione dei microrganismi in laboratorio, un approccio risultato estremamente efficace. Si tratta in un certo senso di un'estensione della microbiologia medica. È possibile isolare un microrganismo dall'ambiente, esattamente come si può isolare una sostanza chimica.

E una volta ottenuto quel microrganismo puro, quella specie microbica pura, è possibile studiarne il fenotipo, le caratteristiche, i diversi attributi che gli consentono di funzionare nell'ambiente e così via. Tuttavia, vi sono due problemi in merito alla comprensione dell'intero mondo microbico. Il primo è che i microrganismi in laboratorio non sempre si comportano nello stesso modo in cui potrebbero comportarsi nell'ambiente.

E l'altro problema, ancora più grande, è che le specie microbiche, nella maggior parte dei casi, sono davvero difficili da coltivare in laboratorio. Gli zoo microbici che abbiamo in laboratorio rappresentano tipicamente solo circa lo 0,1% di ciò che esiste in natura. Esiste quindi una componente vastissima del mondo microbico che semplicemente non siamo ancora riusciti a coltivare in laboratorio e che pertanto non comprendiamo.

Eppure questo rappresenta la grande maggioranza della biomassa presente in natura. E ci sono molte ragioni per cui ciò è importante. Ma una delle principali è che i microrganismi sono i motori, per così dire, delle trasformazioni dell'energia e della materia in natura.

Pertanto, i flussi di sostanze come i gas serra e l'energia attraverso gli ecosistemi, che sono vasti in proporzione rispetto ad alcuni di questi gas di cui stiamo parlando, vengono effettivamente regolati da specie microbiche in modo distribuito, nonostante le loro piccole dimensioni. È la forza dei numeri e la natura distribuita del mondo microbico in tutto il pianeta a spostare grandi quantità di massa e energia.

E, e questa è una delle ragioni convincenti per studiare i microrganismi nel loro ambiente naturale, comprendendoli in natura. Una volta emersa la genomica, è diventato sempre più facile e sempre meno costoso sequenziare interi genomi microbici. E naturalmente, questo processo ha avuto inizio all'incirca a metà degli anni novanta.

E una volta che ciò ha iniziato a verificarsi, le persone si sono rese conto che era possibile utilizzare quelle stesse tecniche per studiare le proprietà dei genomi e dei microrganismi presenti nell'ambiente naturale, senza doverli coltivare. Questo rappresenta in un certo senso una derivazione di studi precedenti effettuati principalmente da Carl Woese e Norm Pace. A metà degli anni ottanta, Norm Pace si rese conto che, ehi, poteva identificare i microrganismi senza doverli far crescere.

Il metodo utilizzato consisteva nel recarsi in qualsiasi habitat microbico ed isolare la biomassa, per poi estrarre da essa DNA o RNA e, da questi acidi nucleici, ad esempio, sequenziare molecole informative dal punto di vista tassonomico come gli RNA ribosomiali. In questo modo si otterrebbe un elenco di diversi RNA ribosomiali.

Sono quasi come codici a barre per specifici tipi tassonomici. E si potrebbero identificare i tipi di microrganismi in qualsiasi habitat particolare. Il limite di questo approccio è che si ha a disposizione soltanto un gene RN.

Indica chi è il microrganismo, ma non dice esattamente cosa sta facendo. Ora, grazie all'applicazione della genomica, è possibile andare oltre: si possono isolare acidi nucleici da quasi qualsiasi habitat microbico si possa immaginare, utilizzando diverse tecniche. È possibile isolare frammenti genomici di grandi dimensioni, che corrispondono ad alcuni dei protocolli sperimentali che vi mostreremo oggi.

Oppure puoi frammentare quel DNA in piccoli pezzi ed eseguire un sequenziamento shotgun. Il modo più semplice per pensare a questa procedura è che si ottiene un elenco delle componenti di tutti i microrganismi che costituivano quella comunità. E, tuttavia, si tratta di un elenco di componenti a cui non avevamo mai avuto accesso in precedenza.

Quindi, a partire da quell'elenco di componenti, possiamo in qualche modo decostruire la composizione dei microrganismi presenti e alcune delle loro funzioni potenziali. In realtà, ciò che finiamo per fare è generare ipotesi che possiamo poi verificare mediante metodi biochimici e approcci fisiologici, tornando all'ambiente per tracciare i geni nello spazio e nel tempo.

E tutta questa area che si è evoluta, che in un certo senso unisce la genomica agli approcci ecologici, è ora nota come metagenomica o genomica ambientale. Quello che si osserva oggi è che questi tipi di approcci vengono applicati in molti habitat diversi, nei suoli, in ambienti agricoli e negli oceani. Uno dei primi e più ampi studi di questo tipo è stato condotto da Craig Venter nel mare dei Sargassi, e in modo altrettanto importante, nel microbioma umano.

La maggior parte delle persone potrebbe non rendersene conto, ma associati al corpo umano ci sono più cellule microbiche che cellule umane. Ci sono circa 10 alla 14esima di microrganismi e soltanto 10 alla 13esima di noi. Perciò, a volte mi piace dire che Dio deve aver avuto una straordinaria predilezione per i microrganismi, poiché ce ne sono più di loro che di noi.

Ma questi concetti sono davvero importanti. Pensate a noi. Non siamo mai soli.

Abbiamo sempre con noi una comunità microbica che probabilmente svolge molteplici funzioni diverse. Esistono ormai evidenze del fatto che, in alcuni casi, disturbi come l'obesità possano essere fortemente influenzati dal componente microbico, che incide sostanzialmente sul fenotipo umano e sulla quantità di energia che estraiamo o meno dalle nostre fonti alimentari. Siamo quindi un sistema vivente composto non soltanto da noi stessi, ma anche dalla simbiosi, per così dire, che portiamo con noi.

Ciò che questi nuovi approcci basati sulla genomica ci permettono di fare è iniziare a disseticare quelle parti del mondo biologico che in precedenza non eravamo in grado di analizzare. Ed è proprio qui che risiede il loro potere. Quello che sta accadendo nel campo in questo momento va oltre la semplice raccolta di un elenco di componenti, ma riguarda effettivamente la comprensione del fatto che è in atto un processo dinamico reale.

All'inizio, quando i genomi hanno cominciato a essere sequenziati, ovviamente, una singola sequenza genomica, intesa come entità singolare, corrispondeva a un ceppo purificato di un microbo, che possedeva un genoma, e si potevano determinare, ad esempio, i 2 milioni di basi, coppie di basi che costituiscono quel genoma. E sembrava un'entità molto fissa e statica. Tuttavia, ciò che scopriamo quando andiamo a osservare la natura è che in realtà è raro trovare una cosa del genere, ovvero un singolo ceppo di un microbo.

Quando si analizzano queste popolazioni microbiche naturali, si scopre che esiste un tema, un tema genomico attorno al quale una specie è assemblata, per così dire. Ma in ogni popolazione specifica esistono molte, molte, molte varianti, numerose variazioni su quel tema, molti ceppi. E ciò che stiamo iniziando a comprendere è che i genomi non sono entità realmente statiche, bensì in continuo cambiamento.

Sono, sono dinamici. E in effetti, lo fanno nelle popolazioni. Pertanto, si può immaginare che, in presenza di lievi variazioni ambientali legate a nutrienti, temperatura o salinità, una certa proporzione di queste varianti nella popolazione possa rispondere meglio a tale cambiamento ambientale.

E c'è un cambiamento costante, ma anche loro, a loro volta, stanno cambiando. Pertanto, la variazione è continuamente fornita dalla deriva neutra e successivamente modellata dalla selezione. Questo offre una visione differente, più dinamica, di ciò che sono i genomi.

E invece di avere un'immagine statica di un genoma, è più simile all'osservazione di un film in movimento. Una delle caratteristiche più potenti di alcuni di questi nuovi studi è che stiamo iniziando a ottenere le immagini ferme necessarie per comporre il film completo dell'evoluzione dei genomi, di ciò che ciò implica rispetto al fenotipo dell'organismo, alla sua risposta all'ambiente e al suo impatto sull'ambiente stesso. Questo è davvero molto entusiasmante, perché rappresenta un campo nuovo per la genetica di popolazione in microbiologia, campo che, sebbene si possa pensare fosse già ampiamente sviluppato in microbiologia, in realtà non lo è, poiché finora non abbiamo avuto un metodo per studiare in modo molto dettagliato la genetica delle popolazioni microbiche naturali.

E, e questo è un altro aspetto di questo tipo di ricerca, il fatto che ora possiamo addentrarci nella genetica di popolazione e nella genomica di popolazione per osservare il film in movimento. E, e questo è davvero molto potente e ha numerose implicazioni pratiche per ciò che comprendiamo riguardo al modo in cui i microrganismi acquisiscono funzioni e come funzioni e proprietà si diffondono tra le comunità. E una delle cose che ci ha sorpreso è che in un certo senso modifica leggermente la nostra concezione di come le proprietà fenotipiche, come le proprietà funzionali possano spostarsi tra i microrganismi. Nella biologia, naturalmente, degli organismi sessuali, di solito pensiamo ai tratti che vengono trasmessi dalla madre alla figlia e così via.

E così è che le proprietà biologiche vengono trasmesse attraverso questo tipo di ereditarietà genetica. Tuttavia, il mondo microbico presenta una dinamica differente, e stiamo iniziando a osservarlo in alcune di queste indagini metagenomiche, che riguardano ciò che viene definito trasferimento laterale, grazie al quale geni o interi operoni vengono trasferiti tra organismi molto diversi mediante il trasferimento di DNA; se tale DNA viene espresso nell'organismo ricevente e possiede un valore selettivo positivo, può iniziare a diffondersi tra numerosi organismi diversi. Di recente abbiamo osservato questo fenomeno utilizzando tipi di tecniche simili a quelle che stiamo analizzando in laboratorio: il meccanismo funziona grazie alla nostra capacità di isolare frammenti genomici molto grandi dalle popolazioni microbiche.

Lo facciamo in diversi momenti e in diverse posizioni spaziali. In questo caso, ciò che siamo riusciti a fare è isolare ampie porzioni di genomi lungo un gradiente energetico, il gradiente di luce che penetra nell'oceano. Si tratta di un gradiente molto ben definito nei luoghi che studiamo nell'oceano aperto.

La zona fota è in realtà piuttosto profonda. Si estende fino a 200 metri sotto la superficie del mare. E, tuttavia, l'energia cambia naturalmente in qualità e quantità.

Man mano che la luce viene attenuata, diventa sempre più blu procedendo in profondità, tanto che solo un intervallo più ristretto di lunghezze d'onda è disponibile per gli organismi che vivono in profondità. Inoltre, anche l'energia della luce è minore. Pertanto, si può cominciare a esaminare come gli organismi che utilizzano la luce possano adattarsi e modificarsi in funzione del gradiente energetico, della diversa qualità e quantità di luce.

La cosa interessante è che è possibile tracciare geni specifici e i tipi di microrganismi ad essi associati lungo questi gradienti luminosi. Per farla breve, abbiamo scoperto che alcuni geni particolari coinvolti nel processo di raccolta dell'energia luminosa, chiamati rodopsine, sono estremamente semplici da esprimere e richiedono pochissimi geni per formare il sistema fotosensibile, tanto da essersi diffusi ormai tra molti tipi diversi di microrganismi.

E possiamo affermarlo perché abbiamo isolato frammenti genomici da gruppi noti, estremamente diversi tra loro, come i batteri e gli ArcHa. E abbiamo trovato lo stesso sistema fotosintetico con proprietà quasi identiche. Pertanto, è possibile tracciare queste porzioni di geni funzionali mentre si spostano tra organismi nell'ambiente.

Non si tratta solo di mappare i geni negli organismi, ma anche di mappare tali geni lungo il gradiente ambientale. Un'altra cosa che osserviamo analizzando questi grandi frammenti genomici che contengono questi sistemi fotosintetici è che sono molto abbondanti nella zona fotonica, a profondità comprese tra circa zero metri e 130 metri. Tuttavia, arrivando alla base della zona fotonica e appena al di sotto di essa, questi geni scompaiono.

Sono scomparsi anche se gli stessi organismi esistono a profondità maggiori. Ciò che questo ci mostra è che in assenza di selezione, ovvero in assenza di luce, che permette a questi geni di funzionare, essi vengono persi tra le diverse tipologie di organismi in funzione della profondità. Il motivo per cui questo è interessante è duplice: innanzitutto, ci fornisce informazioni su un particolare meccanismo di produzione di energia che utilizza la luce, su dove si trovi nell'ambiente, su come sia distribuito tra gli organismi e sulla dinamica che lo regola.

Ma è anche in generale interessante, un nuovo modo di pensare a come mappare geni e genomi, non solo sugli organismi, ma anche dove tali organismi si trovano nel tempo e nello spazio, e dove quei geni si trovano nel tempo e nello spazio e dove avviene l'intersezione. Stiamo solo iniziando a imparare come farlo. Quello era un esempio relativo a un singolo insieme di geni.

Ma si potrebbe porre la domanda generale: quante categorie di questi geni cosmopoliti che amano spostarsi molto esistono? Non conosciamo la risposta a questa domanda in nessun habitat specifico, né quanto sia comune questo fenomeno, né quali siano i meccanismi responsabili del trasferimento di questi geni. Si tratta di DNA libero nell'ambiente? Oppure di virus che propagano i geni da un organismo all'altro?

Tutti questi aspetti sono in gran parte sconosciuti, ma ora possono essere affrontati grazie a queste tecniche di mappatura dei geni su organismi naturali, di associazione di tali organismi all'ambiente e di comprensione della loro variabilità. Pertanto, siamo davvero in un'epoca nuova per la microbiologia, con un accesso inedito all'osservazione del film dinamico della genetica ambientale, il che ci pone in una posizione completamente nuova per comprendere meglio il reale funzionamento del mondo microbico in natura. Una delle sfide, ovviamente, e questa vale sia per le scienze ambientali che, direi, per le scienze biomediche, consiste nel raccogliere tutti i tipi corretti di dati.

E in questo caso mi riferisco ai metadati, ovviamente i metadati essendo dati riguardo ai dati. Se pensate all'esempio che ho fatto nell'oceano, ci sono diverse informazioni che volete conoscere. Volete sapere qual è la radianza spettrale, come, come, qual è il flusso di fotoni, quali sono le lunghezze d'onda della luce che attraversa, qual era la temperatura di quell'acqua, la salinità, la pressione, poiché ciascuna di queste variabili ha conseguenze importanti rispetto al modo in cui gli organismi evolvono.

Pertanto, oltre a ottenere dati sui genomi e sugli organismi, dobbiamo raccogliere informazioni ambientali piuttosto dettagliate che possano essere confrontate con dati provenienti da altri periodi, località o ricercatori. E mentre gli scienziati ambientali lavorano con set di dati di questo tipo da molto tempo, l'integrazione tra bioinformatica, genomica e scienze ambientali è piuttosto recente. Inoltre, le basi di dati attualmente disponibili non sono necessariamente pronte ad accogliere tali informazioni.

E così attualmente si sta verificando una certa evoluzione, direi sia dal punto di vista ambientale sia, essendo io oceanografo e biologo marino, da quello dell' oceanografia, con l'obiettivo di instaurare un dialogo con chi si occupa di genomica e bioinformatica e viceversa. Posso fare un esempio: partecipo a un centro di ricerca e istruzione scientifica finanziato dalla NSF (National Science Foundation), chiamato Center for Microbial Oceanography Research and Education o Seymour.

E a Seymour siamo particolarmente interessati a catturare tutta questa dinamica, il continuum dai genomi ai biomi, tutti questi diversi livelli di complessità biologica, dal genoma al trascrittoma, al proteoma, alle cellule, alle popolazioni, alle comunità fino agli ecosistemi. Si tratta di una grande quantità di informazioni diverse. È un obiettivo piuttosto ambizioso.

E così questo progetto, questo Centro di Scienza e Tecnologia della NSF, Seymour, ha sede alle Hawaii ed è un gruppo di oceanografi, microbiologi e biologi molecolari che stanno cercando di unirsi per capire come caratterizzare un particolare sistema in questo modo. In questo caso, il sistema è principalmente l'oceano superficiale del Pacifico centrale. Un motivo importante per farlo è che ciò comprende una vasta componente biologica che ricopre il nostro globo, due terzi del nostro pianeta. In collaborazione, Seymour collabora effettivamente con un altro progetto finanziato dalla Moore Foundation chiamato camera.

E Camera è guidato da Larry Smar e Craig Venter come luogo per raccogliere grandi quantità di dati genomici raccolti nell'ambiente e per presentarli insieme ai dati sinottici o, appunto, ai dati ambientali. Quindi i dati ambientali raccolti nello stesso momento in cui sono stati ottenuti i dati genomici. Dunque, si tratta davvero di qualcosa di completamente nuovo.

È appena iniziato e richiederà una maggiore coordinazione e discussioni riguardo agli standard dei dati e agli standard dei metadati. E come si costruisce un database in grado di contenere tali informazioni? Poiché al momento l'attenzione è prevalentemente focalizzata sull'oceano, il che fornisce un punto di riferimento.

Ma si può immaginare che certamente le persone che studiano il microbioma umano avranno bisogno di tipi simili di set di dati, insieme a dati clinici, informazioni sugli individui, e così via. Si tratta di un insieme completamente diverso di problemi, ma in molti aspetti è lo stesso tipo di problema: acquisire dati genomici provenienti da popolazioni microbiche naturali insieme a tutti i metadati associati e rilevanti riguardo ai luoghi in cui vivono, alle condizioni presenti e così via. La speranza è, ovviamente, che esistano ampi database relazionali in cui si possano porre domande piuttosto interessanti su particolari tipi o categorie di geni.

Si potrebbe pensare a certi geni che di solito associamo al carattere patogeno, come il pilo I: esistono particolari tipi di pilo I sempre associati, ad esempio, ad ambienti clinici o patogeni, oppure questi pili I sono più diffusi e semplicemente adattati a specifiche circostanze in termini di formazione di patogeni e così via? Esiste un notevole scambio di informazioni che potenzialmente potrebbe verificarsi tra questi set di dati per comprendere come evolve il mondo microbico e come adattamenti specifici possano portare a uno o all'altro tipo di relazioni ambientali o stili di vita. Sono liberi di vivere?

Sono attaccato, sono un patogeno? Tutte queste cose sono correlate. Pertanto, questi database relazionali, man mano che crescono, saranno probabilmente molto importanti sia per le applicazioni pratiche sia per lo sviluppo della teoria.

E, e non ci sono ancora arrivati. Hanno ancora molta strada da percorrere nei prossimi, oh, direi cinque o dieci anni. Credo che ci saranno numerosi sviluppi, ovviamente nel contesto del genoma umano e della medicina e genetica umana.

Il genoma del mille dollari è stato per lungo tempo un obiettivo ambito, e le tecnologie si stanno sviluppando piuttosto rapidamente, almeno per quanto riguarda il re-sequenziamento. Uno degli impatti più significativi sarà quindi l'abbassamento della soglia per l'accesso alle informazioni genomiche. Con ciò intendo soprattutto l'aspetto economico.

Sarà molto più economico e molto più veloce. E probabilmente in un futuro non troppo lontano esisteranno dispositivi delle dimensioni di un orologio da polso che permetteranno di sequenziare il proprio genoma, se lo si desidera. Certo, ciò rientra nell'ambito delle possibilità.

Quando ciò accade, il gioco cambia leggermente. Attualmente, gran parte del sequenziamento genomico avviene in centri specializzati molto grandi, con numerose persone. Quello che accadrà con il sequenziamento del genoma, certamente, e sta già accadendo ora, è che diventerà molto più distribuito.

E il fatto interessante è che ciò pone nuove sfide per la raccolta dei dati, gli standard dei dati e la diffusione dei dati, poiché le fonti puntuali di generazione dei dati diventano sempre più distribuite. Questa è quindi una sfida interessante. E, ancora una volta, è collegata all'intera questione dei database.

Un’altra cosa che sta iniziando a verificarsi e che si verificherà sempre di più è che solitamente pensiamo alla generazione di dati genomici come a un’attività in cui depositiamo i dati in una banca dati, creando così una banca dati, per poi andare avanti. Il sequenziamento del DNA ha invece applicazioni davvero potenti nella scienza sperimentale. E con l’emergere di alcune nuove tecnologie, ritengo che assisteremo a un aumento della raccolta di dati genomici effettuata in un’ottica sperimentale, piuttosto che semplicemente in un’ottica di raccolta e deposito dati.

E si può immaginare di tracciare le popolazioni nell'ambiente analizzando l'espressione genica, sovrapponendo i modelli di espressione genica ai modelli proteomici. Tutte queste cose avverranno. E quindi probabilmente penseremo al sequenziamento del genoma più come a uno strumento sperimentale piuttosto che come a un modo per espandere le basi di dati.

Quindi queste tipologie di sviluppi sono tutte all'ordine del giorno e, naturalmente, al centro di ognuna di esse vi sarà l'acquisizione dei dati e l'infrastruttura computazionale, sia hardware che software, necessaria per gestire tutti questi dati, le cui quantità sono enormi. E, in aggiunta, lo sviluppo di nuove teorie: se si pensa alla teoria biologica applicata in particolare all'ecologia, gran parte di essa si basa su organismi di grandi dimensioni, sessualmente riproducentisi, e in effetti alcune delle regole fondamentali e alcune delle teorie non si applicano necessariamente al mondo microbico. Ritengo quindi che per matematici e teorici ci sia un enorme potenziale futuro nell'utilizzo di questi dati, che ora vengono raccolti e che lo saranno sempre di più in futuro, come modelli, per così dire, per lo sviluppo di nuove teorie e di teorie predittive.

E il risultato finale si traduce effettivamente nella comprensione del funzionamento del nostro pianeta, anche perché l'aria che respiriamo, i flussi di materia e di energia che bilanciano effettivamente i cicli degli elementi sulla Terra sono in gran parte regolati dalle attività collettive delle specie microbiche. Poiché al momento noi stessi, come specie, stiamo esercitando una pressione sempre maggiore su alcuni cicli di energia e materia – si pensi ad esempio alla CO2 nell'atmosfera – diventa sempre più importante comprendere la dinamica e i dettagli del modo in cui si realizza l'equilibrio naturale, proprio mentre noi stessi lo alteriamo, e cominciare a riflettere su come possiamo vivere in modo più armonioso con i cicli di materia ed energia del nostro pianeta. Credo quindi che questo tipo di approccio fondamentale, che a prima vista può apparire riduzionista, finirà per evolvere, grazie alla metagenomica e ad alcune delle altre tecniche di cui ho parlato, insieme alla teoria, verso una scienza più olistica, in grado di comprendere sistemi complessi non soltanto a livello cellulare, ma a livello del nostro pianeta.

E quindi, in questo momento, con alcune di queste tecniche che vi abbiamo mostrato in laboratorio e con lo stato attuale del settore, stiamo facendo solo i primi passi. Ma credo che possiamo cominciare a intravedere, poco per volta, dove potrebbe arrivare tutto ciò. E sarà entusiasmante se riusciremo a capire come orchestrarlo, perché richiede le competenze di una vasta gamma di tecnologi, teorici, matematici e ingegneri, che devono collaborare per mettere insieme il quadro generale.

Quindi sono tempi interessanti e, a questo punto, è destinato a diventare ancora più interessante.