Predire l'efficacia della strategia Popolazione sostituzione Utilizzando Modelli Matematici

Non puoi condurre esperimenti su scala ecologica perché questo non è un esperimento. È il rilascio effettivo. E se qualcosa andasse storto?

Ricordate che queste zanzare trasmettono numerose malattie molto gravi. E se diventassero super batteri e iniziassero a trasmettere patogeni in modo ancora più efficace? Forse cominceranno a trasmettere altre malattie che in passato non erano in grado di trasmettere.

Dobbiamo davvero formulare le nostre politiche sulla base di modelli informatici, proprio come si utilizzano modelli informatici per ogni evenienza nel far atterrare una persona sulla Luna. Allo stesso modo, dobbiamo disporre di simulazioni di ogni possibile scenario relativo a ciò che accadrà dopo il rilascio di zanzare modificate geneticamente. Mi chiamo Charles Taylor.

Sono presso l'Università della California, Los Angeles, nel Dipartimento di Biologia Ecologica ed Evolutiva, insieme ai miei studenti e postdoc. Ho lavorato sugli aspetti matematici del tentativo di utilizzare zanzare geneticamente modificate per il controllo della malaria. Abbiamo adottato diversi approcci per affrontare le varie parti del problema.

Oggi vi mostrerò una piccola parte del nostro lavoro svolto negli ultimi anni e vi presenterò uno dei miei studenti, John Marshall. La modellizzazione che abbiamo effettuato comprende diversi tipi. Innanzitutto, esistono alcune caratteristiche fondamentali della biologia che devono essere comprese e che richiedono modellizzazione.

Ad esempio, qual è l'ampiezza della popolazione, la sopravvivenza e il movimento, e vedrete alcuni esempi di questi aspetti. Successivamente, è importante comprendere che, nel caso in cui si decida di rilasciare un elemento trasponibile, sappiamo che esistono almeno 2050 variabili che potrebbero risultare rilevanti. Talvolta è difficile valutare l'importanza di tali variabili basandosi soltanto su argomentazioni verbali; pertanto, è auspicabile disporre di modelli matematici accurati che permettano di essere precisi e di formulare affermazioni del tipo: se questo approccio funzionerà, allora la fitness del moscerino trasposto dovrà essere tale e quale, oppure lo spostamento del moscerino dovrà essere in un certo modo.

E così, vedrete che abbiamo svolto alcuni lavori analitici a tale riguardo. Il problema successivo consiste nel non limitarsi a derivare delle aspettative, ma piuttosto nel valutare ciò che accade dopo il rilascio iniziale. Se eseguiamo un test e otteniamo alcuni risultati, cosa significano questi?

Significa che siamo stati un successo o un fallimento? Per questo motivo, sono necessarie simulazioni più complesse. Per inciso, è proprio per questo motivo che fummo inizialmente coinvolti nel modello, questo gruppo quattro.

E poi abbiamo i problemi più seri, in particolare i gravi problemi legati alle considerazioni etiche. Cosa potrebbe andare storto? Quanto sono gravi le cose che potrebbero andare storte?

Se abbiamo una buona regola di arresto, dobbiamo essere molto chiari al riguardo e sapere cosa faremo per riparare il disastro nel caso in cui qualcosa vada storto. Supponiamo di creare una super zanzara. I primi tipi di studi che abbiamo condotto avevano semplicemente lo scopo di identificare i parametri fondamentali e i loro valori nelle popolazioni.

Quali sono le dimensioni delle popolazioni? Quanto è intenso il flusso genico? Qual è la sopravvivenza giornaliera delle zanzare in questa zona?

Abbiamo utilizzato un metodo tradizionale molto consolidato chiamato cattura-marca-ricattura. Per effettuare questo tipo di studio, il metodo della cattura-marca-ricattura prevede innanzitutto la cattura di un elevato numero di zanzare, diciamo mille. Andiamo nei villaggi, le aspiriamo dai muri, le inseriamo in una provetta e quindi applichiamo una piccola quantità di polvere che fluoresce sotto luce ultravioletta, simile a quella utilizzata per produrre vernici nei negozi o per oggetti psichedelici.

E dopo averli marcati, li rilasciamo nuovamente e successivamente li catturiamo nuovamente dai muri durante le notti seguenti; in base al numero di esemplari ricatturati e alla loro posizione, possiamo trarre inferenze, mediante modelli matematici, riguardo alle dimensioni della popolazione, alla distanza che percorrono e al tasso di sopravvivenza. Nel primo video vedrete riassunti i risultati principali dei nostri primi esperimenti. Beh, ci sono diversi modi in cui la modellizzazione può supportare il programma relativo alle zanzare geneticamente modificate.

Uno di questi è semplicemente aiutare a comprendere la biologia di base delle zanzare. Si tratta di alcuni dei nostri primi lavori in questo campo, in cui cerchiamo di stimare quale sia, e quanto sia esteso, lo spostamento delle zanzare, quale sia la dimensione della popolazione e quale il tasso di sopravvivenza degli insetti. Analizzando questo riassunto dei nostri risultati di ricerca, emergono alcuni aspetti fondamentali della biologia che potrebbero risultare di interesse per gli spettatori.

Prima di tutto, osserviamo un villaggio, il villaggio di Bottom Body, dove abbiamo svolto gran parte del nostro lavoro in Mali. È composto da circa 70 diversi compound, ciascuno dei quali può contenere diverse abitazioni per dormire, come mostrato qui. Sono fondamentalmente costruiti in fango e le zanzare possono entrare e uscire liberamente.

La biologia quotidiana è riflessa dai colori qui fuori. Questa è la notte. Supponiamo il crepuscolo, il giallo è il periodo diurno e il comportamento dei moscerini è diverso per ciascuno.

Ad esempio, durante il giorno, rimangono dove si trovano quando inizia il crepuscolo, poi cominciano a muoversi e vanno alla ricerca di luoghi in cui nutrirsi o deporre le uova. E poi, quando arriva la sera, nel cuore della notte, tornano indietro e si osserva che le aree intorno a ciascuna abitazione sono mostrate in un colore diverso, che indica il gradiente di CO2 e di odore corporeo utilizzato dalle zanzare per individuare la loro meta. Uno dei risultati più importanti ottenuti durante il primo anno, e che è stato utilizzato a tale scopo, è stato comprendere che all'interno di una popolazione in un villaggio, indipendentemente dal punto in cui vengono rilasciate dopo uno, due o tre giorni, le zanzare si distribuiscono in modo omogeneo su diversi chilometri.

Quindi, dal punto di vista della modellizzazione successiva, potremmo dire che un villaggio è un villaggio. Non esiste alcuna distinzione all'interno del villaggio. E il problema è allora quanto movimento avvenga tra i villaggi e tra le diverse sottospecie della zanzara.

E l'illustrazione successiva vi mostrerà la nostra attuale comprensione riguardo alle diverse forme cromosomiche e ai movimenti tra i villaggi. Ok, nel video che abbiamo appena visto, osserviamo che c'è molto movimento all'interno di un villaggio nell'arco di uno o due giorni. È fondamentalmente omogeneo, ma nella realtà i fenomeni sono molto più complessi di quanto mostrato qui.

Prima di tutto, non esiste un'unica specie di zanzara responsabile della trasmissione della malaria. In effetti, in questo villaggio e a Bonham e in Mali, esiste una sola specie, *An. gambiae*. Tuttavia, questa singola specie comprende diverse sottospecie, per così dire, chiamate forme cromosomiche, presenti nella stessa località.

E se inseriamo il gene nella popolazione, un elemento trasponibile in una forma, dovrà spostarsi attraverso tutti quanti. E ciò potrebbe avvenire in modi molto compless游戏副本

E il movimento da un villaggio all'altro, a cui non avevamo pensato prima, deve essere integrato. Quindi, lasciatemi mostrarvi un fotogramma tratto da uno dei film realizzati dai miei studenti che illustra il problema. Questa è una forma cromosomica.

Ecco un altro, ecco un altro. Questi sono chiamati moduli iCal di Mopti Savannah. La dimensione del disco giallo indica la dimensione della popolazione.

L'intensità della linea nera mostra quanto flusso genico avviene da un luogo all'altro in questa località. Scorre il fiume Niger Nigel e il disco in scala è probabilmente di 10, 15, 30 chilometri da qui a qui. Esaminiamo quindi cosa accade nel corso dell'anno.

Questa è un'area molto arida. Si trova appena sotto il Sahara, Timbuktu non è molto lontana, quindi siamo praticamente vicini al margine del deserto. Durante la stagione secca, che copre gran parte dell'anno, ci sono pochissimi zanzare perché non ci sono luoghi adatti per la riproduzione.

Ma una volta che la stagione delle piogge inizia a giugno, luglio, agosto e si protrae fino a settembre, ottobre, allora possiamo ottenere un numero elevato di zanzare. In una zona in cui lavoro, si registrano oltre 500 byte per persona per notte. Ma in quest'area non è altrettanto elevato.

Nonostante ciò, la variazione stagionale è enorme ed è utile osservare un filmato per comprendere appieno ciò che accade alle dimensioni delle popolazioni in relazione alle diverse forme cromosomiche e al flusso genico; tutti questi fattori saranno importanti per ciò che alla fine verrà realizzato. Se decideremo di effettuare un rilascio. Ecco un ciclo annuale.

All'inizio, le dimensioni delle popolazioni sono piuttosto ridotte, come si può vedere anche qui. Poi, verso settembre e ottobre, si osservano popolazioni abbastanza ampie in ciascuno dei diversi villaggi e un notevole flusso genico tra i vari villaggi. Proseguendo nell'anno, con il ritorno del periodo secco, le dimensioni delle popolazioni diminuiscono nuovamente e anche il flusso genico si riduce gradualmente.

Quindi si può vedere che qui accade molto. E quando introduciamo la genetica, la situazione peggiora ulteriormente. Di conseguenza, dobbiamo esaminare alcune di queste cose una alla volta, non tutte insieme, per ottenere una comprensione reale, fare previsioni e, soprattutto, stabilire le condizioni che devono assolutamente essere soddisfatte se vogliamo avere successo. Per questo, è davvero utile averle tutte insieme, in un tipo di modello diverso rispetto a quello che abbiamo esaminato finora. Ora.

Per questo, è utile disporre di modelli analitici come quelli su cui uno dei miei studenti, John Marshall, ha lavorato nell'ultimo anno o due. Ok, sono John Marshall. Sono uno studente universitario del laboratorio di tavola e ho lavorato ad alcuni modelli più focalizzati dal punto di vista genetico, concentrandomi sui parametri di un elemento trasponibile mentre si diffonde in una popolazione; la diffusione dell'elemento trasponibile avviene perché si replica e, replicandosi, viene ereditato con maggiore frequenza.

Pertanto, hanno la capacità di essere trasferiti tramite un vettore e introdurre un gene all'interno di una popolazione. Siamo quindi interessati, ad esempio, alla frequenza di trasposizione, al modo in cui "salta", e all'aumento del costo in termini di adattamento, che spesso è una conseguenza della trasposizione in trans. Inoltre, man mano che l'elemento trasponibile aumenta il proprio numero di copie, la frequenza con cui si traspone diminuisce.

Quindi esistono queste dinamiche contrastanti e si possono utilizzare modelli matematici per descriverle. In questo caso, analizzeremo modelli più complessi, seguendoli per due anni anziché uno soltanto. Inoltre, avremo la caratteristica aggiuntiva che la frequenza dell'elemento trasponibile è illustrata dal colore della popolazione.

Ricordate quindi che la dimensione della popolazione corrisponde alle dimensioni del disco e che il colore del disco indica la frequenza dell'elemento trasponibile. Iniziamo con frequenze molto basse in tutte le popolazioni. E man mano che l'anno procede, man mano che entriamo nella stagione delle piogge, osserviamo che la dimensione della popolazione aumenta e inizialmente solo il lato della popolazione rilasciata è rosso.

E qui, a tutti gli effetti pratici, si tratta del cento percento. Gli altri hanno ancora ricevuto un flusso genico insufficiente, pertanto non sono ancora completamente trasformati, ma nonostante i bassi tassi di flusso genico, osserviamo che già al secondo anno quasi tutti avranno l'elemento trasponibile. Pertanto, al termine di questa simulazione con questi valori, la frequenza dell'elemento trasponibile è compresa tra il 99 e il 100 percento in tutte le aree, in tutti i villaggi che vengono esplorati.

Ricorderete che gli studi di John Marshall con modelli analitici mostrano che la frequenza di trasposizione è una caratteristica fondamentale nel modo in cui l'elemento trasponibile si diffonde nella popolazione. Allo stesso modo, la forma cromosomica rilasciata fa una grande differenza. In questo scenario alternativo, uno dei tanti che abbiamo studiato, osserviamo che quando viene introdotta nella forma Abaco, e non nella forma mopti, utilizzando una frequenza di trasposizione inferiore rispetto a quella inizialmente mostrata.

Questo risultato è forse più ragionevole e più facilmente ottenibile, e mostra come l'esito sia molto diverso dopo due anni. Ecco un ciclo di due anni, che metterò in pausa a metà per permettervi di osservare la differenza notevole. Ancora una volta, la popolazione aumenta, ma questa volta l'abbiamo rilasciata nella forma baco, non nella forma MTI.

E quando, nel secondo anno, la dimensione della popolazione è aumentata durante la metà della stagione delle piogge, si osserva che qui non è rossa ovunque come prima. Inoltre, tutta la trasposizione sembra essere localizzata in questa zona. Questo perché esiste un flusso genico molto minore tra la forma iCal e la forma MTI rispetto a quello tra la savana e la mti.

Quindi, seguendo l'evoluzione nel corso del resto dell'anno, invece del cento percento, osserviamo che l'area della forma iCal è ora ridotta al solo 20%. La savanna è all'8%. E il mopti, a tutti gli effetti pratici, non ha ricevuto alcun elemento trasponibile dal punto di vista della progettazione o della valutazione dell'esperimento. Come si può vedere, è fondamentale disporre di queste simulazioni, non solo per guidare le nostre aspettative, ma anche per valutarle. Infine, esiste un aspetto di questo argomento che finora non ha ricevuto la dovuta attenzione.

E questa è la considerazione etica. Gran parte del lavoro finora è stato incentrato sull'ingegneria genetica, cercando di creare qualcosa che funzioni. Ma in realtà, anche se avessimo qualcosa che funziona,

Cosa accadrà se viene rilasciato? E se qualcosa andasse storto? Ricordate che queste zanzare trasmettono numerose malattie molto gravi.

E se diventassero super batteri in grado di trasmettersi in modo ancora più efficace? Oppure se acquisissero antibiotici e li trasferissero ad altre specie? In alternativa, potrebbero cominciare a trasmettere altre malattie che in passato non erano in grado di diffondere.

Questi sono solo tre esempi di un numero molto elevato di eventi terribili che potrebbero verificarsi. E poiché non disponiamo di alcuna base sperimentale su cui basare lo studio, dobbiamo effettivamente formulare le nostre politiche sulla base di modelli informatici. Esistono diversi modi in cui ciò potrebbe essere fatto.

John sta analizzando un solo aspetto dei problemi che possono verificarsi, ma ovviamente ce ne sono molti altri. Una cosa che dovremo fare e che non abbiamo ancora fatto è creare modelli che dimostrino come i problemi siano abbastanza gravi da richiedere un'arresto immediato, e indichino come rimediare a quanto accaduto in passato. Speriamo di non dover mai agire sulla base di queste informazioni, ma proprio come si utilizzano modelli informatici per ogni evenienza e per far atterrare una persona sulla Luna, allo stesso modo dobbiamo disporre di simulazioni per tutte le eventualità relative a ciò che potrebbe accadere dopo il rilascio di zanzare geneticamente modificate.

Quindi questi sforzi di modellizzazione e gli altri sforzi di modellizzazione menzionati in questo segmento sono importanti per valutare se il progetto può funzionare oppure no. Non è possibile condurre esperimenti su scala ecologica, perché in tal caso non si tratterebbe di un esperimento, ma di un rilascio effettivo. È quindi fondamentale disporre di alcune misurazioni dei parametri e di una comprensione del funzionamento del sistema all'interno del modello, al fine di ottenere un'indicazione sulla fattibilità o meno del progetto.

Inoltre, è importante che le attività di modellizzazione forniscano raccomandazioni ai biologi molecolari su quali parametri dovrebbero essere misurati, quali parametri sono cruciali da misurare e, quando effettuano le misurazioni, quali tipi di valori sono importanti per il successo del progetto.