Un modello modificato di occlusione dell'arteria cerebrale media transcranica per studiare gli esiti dell'ictus nei topi anziani
5 maggio 2023
Questo protocollo dimostra un modello unico di ictus del topo con un infarto di medie dimensioni e un eccellente tasso di sopravvivenza. Questo modello consente ai ricercatori preclinici sull'ictus di estendere la durata dell'ischemia, utilizzare topi anziani e valutare gli esiti funzionali a lungo termine.
L'ictus colpisce quasi 800.000 persone all'anno negli Stati Uniti. Circa l'87% di questi, ischemico, si presenta come una condizione medica grave. Tuttavia, ci sono opzioni di trattamento limitate disponibili, soprattutto durante la fase di ictus cronico. La nostra ricerca mira a sviluppare una terapia di potenziamento del recupero per ridurre la disabilità e migliorare la qualità della vita dei pazienti colpiti da ictus.
Usano ampiamente il filamento, il modello di occlusione dell'arteria cerebrale media, come inconveniente in cui il filamento inserito può bloccare un flusso sanguigno all'arteria cerebrale posteriore. Il C57BL/6 nei topi ha spesso un'arteria comunicante posteriore indisturbata che porta a un'elevata mortalità nella successiva fase di recupero dall'ictus cronico. Il nostro modello di occlusione dell'arteria cerebrale media transcranica modificata parzialmente attraverso l'MCA a livello del tronco che genera danni cerebrali nella corteccia e nello striato attraverso una piccola finestra cranica.
Questo modello raggiunge un alto tasso di sopravvivenza a lungo termine, deficit neurologici rilevabili e funziona bene anche nei topi anziani. Il nostro modello MCAO transcranico può incorporare gli attributi critici dell'ictus clinico, come la riperfusione ritardata, i deficit neurologici e il fattore di invecchiamento. Questo modello può essere utilizzato per valutare il potenziale terapeutico dei nuovi trattamenti per l'ictus sul recupero funzionale a lungo termine.
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Panoramica
Questo studio presenta un nuovo modello murino di ictus, incentrato su una tecnica modificata di occlusione transcranica dell'arteria cerebrale media (MCAO). Il modello induce un infarto di dimensioni medie consentendo al contempo la valutazione degli esiti funzionali a lungo termine, in particolare nei topi anziani. L'obiettivo è affrontare le sfide associate all'ictus ischemico e migliorare l'efficacia terapeutica.
Componenti Chiave dello Studio
Area della Scienza
- Neuroscienze
- Ricerca sull'ictus
- Modelli preclinici
Sfondo
- L'ictus è un problema sanitario rilevante, che colpisce quasi 800.000 persone ogni anno negli Stati Uniti, con gli ictus ischemici che rappresentano la forma più comune.
- Le opzioni terapeutiche attualmente disponibili sono limitate, in particolare durante la fase cronica del recupero dall'ictus.
- I modelli esistenti, come l'occlusione dell'arteria cerebrale media (MCAO) basata su filamento, presentano limitazioni, come alte percentuali di mortalità dovute al flusso sanguigno collaterale.
- Lo studio affronta la necessità di modelli migliori per testare terapie in grado di migliorare il recupero.
Scopo dello studio
- Sviluppare un modello di ictus con una percentuale di sopravvivenza più elevata e valutare gli esiti a lungo termine dopo l'ictus.
- Studiare gli effetti dell'invecchiamento sul recupero dall'ictus.
- Valutare il potenziale di nuove terapie nell' migliorare gli esiti per i pazienti colpiti da ictus.
Metodi Utilizzati
- Lo studio utilizza un modello modificato di occlusione transcranica dell'arteria cerebrale media (MCAO).
- Sono utilizzati topi C57BL/6 di età avanzata per valutare i deficit neurologici e il recupero funzionale a lungo termine.
- Il modello permette una riprofusione differita e la valutazione delle fasi chiave del recupero.
- Valutazioni neurologiche e monitoraggio della sopravvivenza vengono effettuati dopo l'occlusione.
Risultati principali
- Il modello MCAO modificato ha ottenuto un'elevata percentuale di sopravvivenza e deficit neurologici rilevabili.
- Ha dimostrato con successo la capacità di riprodurre aspetti fondamentali dell'ictus clinico, inclusa la riperfusione ritardata.
- La valutazione ha evidenziato gli attributi chiave che influenzano il recupero a lungo termine nei topi anziani.
- I risultati confermano l'utilità del modello per testare interventi terapeutici volti a migliorare l'esito dell'ictus.
Conclusioni
- Lo studio dimostra un modello di ictus robusto che può essere utilizzato per comprendere i meccanismi di recupero dopo un ictus.
- Questo modello fornisce una piattaforma per testare nuove terapie e affrontare le limitazioni delle metodologie esistenti.
- Contribuisce con informazioni preziose sull'interazione tra invecchiamento e recupero dall'ictus.
Domande frequenti
Rilevanza Industriale del Progetto
Modelli preclinici affidabili di ictus sono essenziali per valutare strategie terapeutiche mirate al recupero funzionale a lungo termine, specialmente nelle popolazioni anziane. Il modello modificato di MCAO transcranico consente una valutazione solida sia del danno corticale che striatale, sostenendo la fiducia predittiva nella ricerca traslazionale sull'ictus. Questo modello affronta un punto critico nel passaggio dalla scoperta alla fase preclinica, migliorando i tassi di sopravvivenza e permettendo esiti neurologici quantificabili.
Applicazioni Strategiche nella Ricerca e Sviluppo in Biopharma
Scoperta Precoce e Validazione del Bersaglio
- Permette l'analisi di ipotesi terapeutiche per la neuroprotezione e il recupero nell'ictus ischemico.
- Supporta la riduzione del rischio biologico modellando profili di infarto clinicamente rilevanti e fattori legati all'invecchiamento.
- Facilita la validazione funzionale degli obiettivi terapeutici mediante deficit neurologici quantificabili in topi anziani.
Sviluppo di screening e saggi
- Fornisce un sistema in vivo validato per lo screening di composti candidati mirati al recupero post ictus.
- Garantisce riproducibilità e standardizzazione della dimensione dell'infarto e della valutazione neurologica.
- Fornisce output quantitativi per la valutazione comparativa dell'efficacia terapeutica.
Ricerca Translazionale e Preclinica
- Si allinea a endpoint rilevanti per la malattia modellando sia le fasi acute sia quelle croniche dell'ictus.
- Permette una continuità dalla scoperta alla validazione preclinica in coorti di animali anziani.
- Supporta decisioni di avanzamento terapie corrette per il rischio in trattamenti che migliorano il recupero.
Integrazione di Pipeline e Flusso di Lavoro
Questo modello si integra nel flusso di lavoro preclinico, dalla fase iniziale di scoperta fino all'identificazione del composto capostazione e alla validazione traslazionale per i farmaci contro l'ictus.
- Biologia della scoperta: Facilita la verifica di ipotesi sui meccanismi di neuroprotezione e recupero funzionale.
- Screening: Fornisce una piattaforma riproducibile per valutare l'efficacia di composti in topi anziani.
- Analisi: Permette la misurazione quantitativa dei deficit neurologici e degli esiti di sopravvivenza.
- Ricerca traslazionale: Collega i risultati preclinici alla rilevanza clinica integrando l'invecchiamento e la riperfusione ritardata.
- Riutilizzo aziendale: Offre un modello standardizzato e riutilizzabile per diversi programmi di ricerca sull'ictus.
Impatto Operativo ed Aziendale
- Valore scientifico: Aumenta la fiducia predittiva e riduce l'ambiguità meccanicistica negli studi sul recupero dall'ictus.
- Valore operativo: Migliora la riproducibilità, la standardizzazione e la scalabilità tra diversi gruppi di ricerca.
- Valore strategico: Migliora le decisioni di avanzamento o interruzione dei progetti e l'efficienza nell'uso del capitale consentendo una valutazione preclinica solida.
- Impatto sul portafoglio: Favorisce la priorizzazione dei candidati neuroprotettivi e potenziatori del recupero in base alla gestione del rischio.
Considerazioni relative all'implementazione
- Richiede competenze nelle tecniche di microchirurgia e nella valutazione neurologica nei roditori.
- Necessita dell'accesso a strumentazione chirurgica e a infrastrutture per test comportamentali.
- Richiede una standardizzazione condivisa tra i gruppi di lavoro riguardo ai protocolli di occlusione e alle misure di esito.
- È adattabile a diverse durate dell'ischemia e a diversi schemi di intervento terapeutico.
- I limiti includono una modellizzazione parziale dell'eterogeneità dell'ictus umano e la necessità di ulteriori validazioni in contesti specifici.
