Prever a eficácia da estratégia de substituição População Usando Modelagem Matemática

Você não pode realizar experimentos em escala ecológica porque isso não é um experimento. É a liberação real. E se algo der errado?

Lembre-se de que esses mosquitos transmitem diversas doenças muito graves. E se eles se tornarem superbactérias e começarem a transmitir doenças de forma ainda mais eficaz? Talvez passem a transmitir outras doenças que anteriormente não conseguiam transmitir.

Realmente precisamos formular nossas políticas com base em modelos computacionais, assim como temos modelos computacionais para todas as contingências no pouso de alguém na Lua. Da mesma forma, precisamos ter simulações de todas as contingências para o que acontece após liberarmos mosquitos modificados geneticamente. Meu nome é Charles Taylor.

Estou na Universidade da Califórnia, Los Angeles, no Departamento de Ecologia e Biologia Evolutiva, com meus estudantes e pós-doutorandos. Tenho trabalhado nos aspectos matemáticos da tentativa de usar mosquitos geneticamente modificados para controlar a malária. Adotamos várias abordagens diferentes para distintas partes do problema.

E hoje eu vou mostrar um pouco do nosso trabalho realizado nos últimos anos e vou apresentar um dos meus alunos, John Marshall. A modelagem que temos feito envolve vários tipos diferentes. Em primeiro lugar, existem características básicas da biologia que precisam ser compreendidas e que exigem modelagem.

Por exemplo, qual é o tamanho da população, a sobrevivência e o movimento, e você verá alguns exemplos desses parâmetros. Em seguida, é necessário compreender que, se vamos liberar um elemento transponível, sabemos que existem pelo menos 2050 variáveis que provavelmente serão importantes. A importância dessas variáveis, às vezes, é difícil de avaliar apenas por meio de argumentos verbais, e gostaríamos de ter bons modelos matemáticos para sermos realmente precisos e fazer afirmações como: se isso for funcionar, então a aptidão do mosquito com o elemento transposto deve ser tal e tal, ou o movimento do mosquito deve ser assim e assim.

E assim, você verá que temos realizado alguns trabalhos analíticos nesse sentido. O próximo tipo de problema consiste não apenas em derivar expectativas, mas também em avaliar o que acontece após a liberação inicial. Se realizarmos um teste e obtivermos alguns resultados, então o que isso significa?

Isso significa que fomos bem-sucedidos ou que fracassamos? Assim, simulações mais complexas são necessárias para isso. Entre parênteses, isso é o que inicialmente nos levou ao modelo, este grupo quatro.

E então temos os problemas mais sérios, especialmente questões sérias de considerações éticas. O que poderia dar errado? Quão graves são as coisas que poderiam dar errado?

Se tivermos uma boa regra de parada, então precisamos ser muito claros quanto a ela e saber o que faremos para resolver o problema caso algo saia errado. Digamos que criamos um super mosquito. Os primeiros tipos de estudos que realizamos foram simplesmente identificar os parâmetros principais e seus valores nas populações.

Quais são os tamanhos das populações? Quanto é o fluxo gênico? Qual é a sobrevivência diária dos mosquitos nesta área?

Utilizamos um método tradicional muito bem estabelecido chamado captura-marcação-recaptura. Para realizá-lo, o funcionamento da técnica de marcação-libertação-recaptura consiste, primeiramente, em capturar um grande número de mosquitos, digamos mil. Vamos até as aldeias, aspiramos os insetos das paredes, colocamo-los em um frasco e, em seguida, aplicamos um pouco de pó que fluoresce sob luz ultravioleta, semelhante ao usado na fabricação de tintas em lojas ou em objetos psicodélicos.

E então, após marcá-los, soltamo-los novamente e, nas noites seguintes, capturamos mosquitos nas paredes; com base no número de indivíduos recapturados e em suas localizações, podemos fazer inferências, por meio de modelos matemáticos, sobre o tamanho da população, a distância que percorrem e sua taxa de sobrevivência. Neste primeiro vídeo, você verá um resumo dos principais resultados de nossos primeiros experimentos. Bem, existem várias formas pelas quais a modelagem pode auxiliar o programa de mosquitos geneticamente modificados.

Um deles é simplesmente ajudar a compreender a biologia básica dos mosquitos. Esta é parte do nosso trabalho inicial na área, tentando estimar o que, quanta dispersão está ocorrendo, qual é o tamanho da população, qual é a sobrevivência dos mosquitos? E ao analisar isso, que é um resumo dos nossos resultados de pesquisa, existem algumas características básicas da biologia que podem ser de interesse para os espectadores.

Primeiramente, observamos uma aldeia, a aldeia de Bottom Body, onde realizamos grande parte do nosso trabalho no Mali. Ela é composta por aproximadamente 70 diferentes conjuntos habitacionais, que podem conter várias moradias para dormir, e estes estão mostrados aqui. Basicamente, são construídos de barro, e os mosquitos podem entrar e sair livremente.

A biologia diária é refletida pelas cores aqui fora. Esta é a noite. Suponha o crepúsculo, o amarelo é o período diurno e o padrão dos mosquitos é diferente para cada um.

Por exemplo, durante o dia, eles permanecerão onde estão quando chegar o crepúsculo, então começarão a se movimentar e sairão em busca de locais para se alimentar ou depositar seus ovos. E quando chega a noite, então, no meio da madrugada, eles retornam, e você observa que as áreas ao redor de cada residência são mostradas em cores diferentes, indicando o gradiente de CO2 e odor corporal que os mosquitos utilizam para localizar seus alvos. Um dos resultados mais importantes que obtivemos no primeiro ano, e que foi utilizado para essa finalidade, foi constatar que, dentro de uma população em uma vila, independentemente do local onde os liberamos em um, dois ou três dias, os mosquitos se distribuem de forma homogênea ao longo de vários quilômetros.

Assim, do ponto de vista da modelagem subsequente, poderíamos dizer que uma aldeia é, uma aldeia é uma aldeia. Não há distinção dentro da aldeia. E a questão então é quanto movimento ocorre entre as aldeias e entre as diferentes subespécies do mosquito.

E a próxima ilustração mostrará a nossa compreensão atual sobre as diferentes formas cromossômicas e sobre o movimento entre aldeias. Ok, no vídeo que acabamos de ver, observamos que há muito movimento dentro de uma aldeia em um ou dois dias. É basicamente homogêneo, mas na vida real há muito mais complexidade do que mostrado aqui.

Antes de mais nada, não existe apenas uma espécie de mosquito que transmite a malária. Na verdade, há várias nesta vila, mas em Bonham e no Mali, há somente uma única espécie, Anopheles gambiae. Contudo, essa única espécie possui diversas subespécies diferentes, por assim dizer, chamadas formas cromossômicas que estão presentes no mesmo local.

E se inserirmos o gene na população, um elemento transponível em uma forma, ele terá que se mover por todas elas. E, de maneiras que podem ser muito complicadas, a única forma de realmente compreendê-las é utilizar simulações computacionais para entendê-las mais a fundo. O tamanho da população varia ao longo do ano.

E o movimento de aldeia para aldeia, ao qual não tínhamos dado atenção anteriormente, precisa ser incorporado. Então, aqui, deixe-me mostrar um quadro de um dos filmes que meus alunos fizeram, ilustrando o problema. Aqui está uma forma cromossômica.

Aqui está outro, aqui está outro. Estas formas são chamadas de formas iCal Mopti Savannah. O tamanho do disco amarelo refere-se ao tamanho da população.

A intensidade da linha preta mostra a quantidade de fluxo gênico que ocorre de um local a outro nesta região. Há o rio Níger Níger fluindo, e o disco de escala provavelmente representa 10, 15, 30 quilômetros daqui até aqui. Então, vamos primeiro observar o que acontece ao longo do ano.

Esta é uma área muito seca. Fica logo abaixo do Saara; Tombuctu não fica muito longe, de modo que está bem próxima à borda do deserto. Durante a estação seca, que corresponde à maior parte do ano, existem muito poucos mosquitos, pois não há locais para reprodução.

Mas uma vez que a estação chuvosa começa em junho, julho, agosto e se estende até setembro, outubro, podemos obter grandes quantidades de mosquitos. Em uma área onde trabalho, chegam a mais de 500 picadas por pessoa por noite. Porém, nesta área, não é tão alto assim.

No entanto, a variação sazonal é enorme e é útil assistir a um vídeo para compreender realmente o que está acontecendo com os tamanhos populacionais em conjunto com as diferentes formas cromossômicas e com o fluxo gênico; todos esses fatores serão importantes para o que eventualmente for feito. Se formos realizar uma liberação, aqui está um ciclo anual.

No início, os tamanhos das populações são bastante pequenos, como também é possível observar aqui. Em seguida, por setembro e outubro, vemos que temos populações bastante grandes em cada uma das aldeias diferentes e há muito fluxo gênico entre as diversas aldeias. Conforme o ano avança novamente para o período seco, os tamanhos das populações diminuem novamente e o fluxo gênico também diminui gradualmente.

Portanto, você pode ver que há muitas coisas acontecendo aqui. E quando introduzimos a genética, a situação é ainda pior. Consequentemente, precisamos analisar algumas dessas coisas individualmente, não todas juntas, para obter uma compreensão real, fazer previsões e, principalmente, estabelecer condições que simplesmente devem ser atendidas se quisermos ter sucesso. Para isso, é realmente útil ter tudo reunido, em um tipo diferente de modelo do que aquele que temos examinado até agora. Agora.

Para isso, é útil ter modelos analíticos, como um dos meus alunos, John Marshall, tem trabalhado nos últimos um ou dois anos. Ok, eu sou John Marshall. Sou aluno de pós-graduação no laboratório da mesa e venho trabalhando em alguns dos modelos mais voltados à genética, com esforços de modelagem focados nos parâmetros de um elemento transponível à medida que ele se dissemina por uma população, pois a disseminação do elemento transponível ocorre porque ele se replica, e ao se replicar, é herdado com maior frequência.

Portanto, eles têm a capacidade de serem disseminados com um impulso e introduzir o gene em uma população. Assim, estamos interessados, por exemplo, na taxa de transposição, na maneira como ela salta, e no aumento do custo de aptidão, que muitas vezes é uma consequência da transposição em trans. Além disso, à medida que o elemento transponível aumenta seu número de cópias, ele transporá com menos frequência.

Portanto, existem essas dinâmicas opostas e modelos matemáticos podem ser usados para representá-las. Aqui, analisaremos modelos mais complexos, desta vez acompanhando-os por dois anos, não apenas um. E teremos a característica adicional de que a frequência do elemento transponível é ilustrada pela cor da população.

Lembre-se, o tamanho da população é representado pelo tamanho do disco e a cor do disco indica a frequência do elemento transponível. Começamos aqui com frequências muito baixas em todas as populações. E conforme o ano avança lentamente, observamos que, ao entrarmos na estação chuvosa, o tamanho da população está aumentando e, inicialmente, apenas o lado da população liberada é vermelho.

E aqui, para todos os fins práticos, é cem por cento. Os outros ainda receberam fluxo gênico insuficiente para que todos tenham sido transformados, mas apesar das baixas taxas de fluxo gênico, observamos que no segundo ano quase tudo terá o elemento transponível. Assim, ao final desta simulação com esses valores, a frequência do elemento transponível está entre 99 e cem por cento em todas as áreas, em todas as aldeias que estão sendo exploradas.

Você deve se lembrar de que os estudos de John Marshall com modelos analíticos mostram que a taxa de transposição é uma característica fundamental na forma como o elemento transponível se move pela população. Da mesma forma, a forma cromossômica que você libera também faz grande diferença. E nesse cenário alternativo, apenas um dos muitos que estudamos, observamos que, quando o liberamos na forma Abaco, e não na forma mopti, utilizamos uma taxa de transposição menor do que aquela que mostrei inicialmente a você.

Este talvez seja mais razoável e mais facilmente alcançável, de modo que o resultado seja muito diferente após dois anos. Aqui temos um ciclo de dois anos, e eu o pausarei na metade para que você possa observar a diferença notável. Novamente, a população aumenta, mas desta vez a liberamos na forma baco, e não na forma MTI.

E quando, no segundo ano, o tamanho da população aumentou durante a metade da estação chuvosa, veja aqui que não está vermelho em toda parte como antes. Além disso, toda a transposição parece estar localizada aqui. Isso ocorre porque há muito menos fluxo gênico entre a forma iCal e a forma MTI do que entre a savana e a mti.

Então aqui, à medida que avançamos ao longo do restante do ano, ao invés de ser cem por cento, temos que a área em forma de iCal agora é apenas 20%. A savana é apenas 8%. E o mopti, para fins práticos, não recebeu nenhum dos elementos transponíveis do ponto de vista do planejamento ou da avaliação do experimento. Veja bem, é fundamental que tenhamos essas simulações, não apenas para orientar nossas expectativas, mas também para avaliá-las. Por fim, há um aspecto disso que não recebeu nem de longe a atenção que merece.

E essa é a consideração ética. Grande parte do trabalho até agora tem sido a engenharia genética, tentando criar algo que funcione. Mas, na verdade, mesmo que o tenhamos, que funcione.

O que acontecerá se ele for liberado? E se algo der errado? Lembre-se de que esses mosquitos transmitem diversas doenças muito graves.

E se eles se tornarem superbactérias e começarem a se transmitir de forma ainda mais eficaz? Ou se, ao adquirirem antibióticos, os espalharem para outras espécies? Ou, alternativamente, talvez comecem a transmitir outras doenças que não conseguiram transmitir no passado?

Essas são apenas três de um grande número de coisas terríveis que podem acontecer. E como não dispomos de nenhuma base experimental para estudo, precisamos realmente formular nossas políticas com base em modelos computacionais. Existem várias maneiras pelas quais isso pode ser feito.

John está analisando apenas um aspecto dos problemas que ocorrem, mas obviamente existem muitos outros. E uma coisa que teremos de fazer e ainda não fizemos é criar modelos que indiquem que os problemas são graves o suficiente para que tenhamos de interromper e, aqui, como remediar o que saiu errado no passado. Esperamos que nunca precisemos agir com base nessa informação, mas, assim como temos modelos computacionais para todas as contingências e para pousar alguém na Lua, também precisamos ter simulações de todas as contingências para o que acontece após a liberação de mosquitos geneticamente modificados.

Portanto, esses esforços de modelagem e os outros esforços de modelagem mencionados neste segmento são importantes para avaliar se o projeto pode funcionar ou não. Não é possível realizar experimentos em escala ecológica, pois isso não seria um experimento, mas sim a liberação real. Assim, é importante obter algumas medidas de parâmetros e ter uma compreensão de como as coisas funcionam no modelo, a fim de ter uma ideia se o projeto vai ou não funcionar.

Além disso, é importante que os esforços de modelagem forneçam recomendações aos biólogos moleculares sobre quais parâmetros devem ser medidos, quais parâmetros são importantes para medir e, quando os estiverem medindo, que tipo de valores são relevantes para o sucesso do projeto.