Прогнозирование эффективности населения Стратегия Замена использованием математического моделирования

Вы не можете проводить эксперименты в экологическом масштабе, потому что это уже не эксперимент. Это фактический выпуск в среду. Что если что-то пойдет не так?

Помните, что эти комары переносят ряд очень серьезных заболеваний. Что произойдет, если они превратятся в «супер-насекомых» и начнут передавать инфекции еще более эффективно? Возможно, они начнут переносить и другие болезни, которые ранее не могли передавать.

Нам действительно необходимо формулировать нашу политику на основе компьютерных моделей, подобно тому как использовались компьютерные модели для всех возможных ситуаций при высадке человека на Луну. Точно так же нам необходимы симуляции всех вариантов развития событий после выпуска генетически модифицированных комаров. Меня зовут Чарльз Тейлор.

Я работаю в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе на кафедре экологии и эволюционной биологии вместе со своими студентами и постдоками. Я занимаюсь математическими аспектами попыток использования генетически модифицированных комаров для борьбы с малярией. Мы применили несколько различных подходов для решения разных частей этой проблемы.

Сегодня я вкратце расскажу о работе, которую мы провели за последние несколько лет, и представлю вам одного из моих студентов, Джона Маршалла. Моделирование, которым мы занимались, было разного рода. Прежде всего, существуют базовые биологические особенности, понимание которых требует моделирования.

Например, каковы размер популяции, выживаемость и перемещение — вы увидите несколько примеров этих параметров. Далее необходимо понять: если мы собираемся выпустить транспозобельный элемент, мы знаем, что существует как минимум 2050 переменных, которые, вероятно, будут иметь значение. Оценить важность этих переменных с помощью одних лишь словесных аргументов бывает сложно, поэтому нам необходимы качественные математические модели для обеспечения высокой точности и возможности делать такие утверждения: если этот метод должен сработать, то приспособленность перенесенного транспозона у комара должна быть такой-то, или перемещение комара должно быть определенным образом.

Таким образом, вы увидите, что мы провели определенную аналитическую работу в этом направлении. Следующая задача состоит не просто в выводе ожидаемых значений, а в оценке того, что происходит после первоначального выпуска. Если мы проведем тест и получим определенные результаты, то что они будут означать?

Означает ли это, что мы добились успеха или потерпели неудачу? И поэтому для этого требуются более сложные симуляции. Между прочим, именно для этого нас изначально привлекли к данной модели, эту четвертую группу.

Затем мы переходим к более серьезным проблемам, особенно к вопросам этического характера. Что может пойти не так? Насколько серьезными могут быть возможные ошибки?

Если у нас есть надежное правило остановки, нам необходимо четко его определить и знать, какие меры предпринять для устранения последствий в случае возникновения проблем. Допустим, мы создаем «суперкомара». Первые исследования, которые мы провели, были направлены на определение основных параметров и их значений для данных популяций.

Каков размер популяций? Каков уровень потока генов? Какова ежедневная выживаемость комаров в этом районе?

Мы использовали широко известный традиционный метод, называемый методом мечения, выпуска и повторного отлова. Суть этого метода заключается в следующем: сначала мы отлавливаем большое количество комаров, например, тысячу особей. Мы посещаем деревни, собираем их со стен с помощью аспиратора, помещаем в пробирку, а затем наносим небольшое количество порошка, который флуоресцирует под воздействием УФ-излучения, подобно краскам, используемым в магазинах или для изготовления психоделических принадлежностей.

Затем, пометив их, мы снова выпускаем их на волю, а в последующие ночи отлавливаем у стен. На основании количества повторно отловленных особей и мест их поимки мы можем с помощью математических моделей сделать выводы о размере популяции, расстоянии их перемещения и уровне их выживаемости. В этом первом видео представлены обобщенные основные результаты наших первых экспериментов. Существует несколько способов, которыми моделирование может помочь программе по созданию генетически модифицированных комаров.

Одна из этих задач заключается в том, чтобы помочь понять основы биологии комаров. Это часть нашей самой первой работы в данной области, в которой мы пытались оценить масштабы расселения, размер популяции и выживаемость комаров. Рассматривая этот обзор результатов наших исследований, можно выделить некоторые базовые особенности биологии, которые могут быть интересны зрителям.

Прежде всего, мы видим деревню — деревню Bottom Body, где мы провели большую часть нашей работы в Мали. Она состоит примерно из 70 различных усадеб, в каждой из которых может быть несколько жилых помещений, они показаны здесь. В основном они построены из глины, и комары могут беспрепятственно проникать внутрь и вылетать наружу.

Суточные биологические ритмы отражены в цветах, представленных здесь. Этот цвет соответствует ночи. Предположим, что сумерки и желтый цвет обозначают дневное время; при этом паттерны активности комаров для каждого периода различаются.

Например, в течение дня они остаются на своих местах, а с наступлением сумерек начинают перемещаться, отправляясь на поиски мест для кормления или откладки яиц. Затем, когда наступает вечер, а затем и глубокая ночь, они возвращаются; при этом области вокруг каждого дома отображены разными цветами, что демонстрирует градиент CO2 и запаха тела, которые комары используют для ориентирования. Одним из наиболее важных результатов, полученных нами за первый год и примененных в данной работе, стало понимание того, что внутри одной деревни, независимо от того, где мы производили выпуск в течение одного, двух или трех дней, комары распределяются однородно на протяжении нескольких километров.

Таким образом, с точки зрения последующего моделирования, можно сказать, что деревня — это просто деревня. Внутри деревни нет никаких различий. Таким образом, вопрос заключается в том, насколько интенсивно происходит перемещение между деревнями и между различными подвидами комаров.

Следующая иллюстрация продемонстрирует наше текущее понимание различных хромосомных форм и перемещений между популяциями. В видеоролике, который мы только что посмотрели, было видно, что в пределах одной популяции за один или два дня происходит интенсивное перемещение. В целом среда гомогенна, однако в реальных условиях ситуация гораздо сложнее, чем показано здесь.

Прежде всего, существует не один вид комаров, переносящих малярию. На самом деле, в этой деревне их несколько, а в Бонхаме и Мали встречается только один вид, An. gambiae. Однако этот единственный вид имеет несколько различных, так сказать, подвидов, называемых хромосомными формами, которые обитают в одном и том же месте.

Если мы введем ген в популяцию, например, в виде транспозона, ему придется перемещаться через всех особей. Это может происходить весьма сложными путями, и единственный способ действительно разобраться в этом — использовать компьютерное моделирование для дальнейшего изучения. Размер популяции меняется в течение года.

Кроме того, необходимо учитывать перемещение из одной деревни в другую, о чем мы раньше не задумывались. Позвольте мне показать кадр из одного из фильмов, созданных моими студентами, который иллюстрирует эту проблему. Вот одна хромосомная форма.

Вот еще один, и еще один. Это формы iCal Mopti Savannah. Размер желтого диска соответствует размеру популяции.

Интенсивность черной линии показывает объем потока генов, происходящего из одного места в другое в данной локации. Здесь протекает река Нигер, и масштаб диска составляет примерно 10, 15, 30 километров отсюда до этой точки. Итак, сначала давайте посмотрим, что происходит в течение года.

Это очень засушливый регион. Он расположен чуть ниже Сахары; Тимбукту находится совсем рядом, так что эта местность очень близка к краю пустыни. В засушливый сезон, который длится большую часть года, комаров очень мало, так как отсутствуют места для их размножения.

Однако с началом сезона дождей в июне, июле и августе, который продолжается вплоть до сентября и октября, количество комаров может значительно возрастать. В одном из районов, где я работаю, количество укусов превышает 500 на человека за ночь. Но в данной местности этот показатель не столь высок.

Тем не менее, сезонные колебания огромны, и просмотр видео поможет лучше понять, что на самом деле происходит с численностью популяций в сочетании с различными хромосомными формами и потоком генов; все эти факторы будут иметь важное значение для последующих действий, если планируется выпуск особей. Перед вами один годовой цикл.

В начале периода размеры популяций довольно малы, что также видно здесь. Затем, к сентябрю и октябрю, мы видим, что в каждой из деревень формируются достаточно крупные популяции и наблюдается интенсивный поток генов между ними. По мере продолжения года и возвращения к засушливому периоду размеры популяций снова сокращаются, и поток генов также постепенно снижается.

Таким образом, видно, что здесь происходит множество процессов. И когда мы вводим генетические факторы, ситуация усложняется еще больше. Следовательно, чтобы действительно разобраться в происходящем, сделать прогнозы и, самое главное, определить условия, которые должны быть обязательно соблюдены для достижения успеха, нам необходимо рассматривать некоторые из этих аспектов по отдельности, а не все вместе. Для этого будет действительно полезно собрать все данные в единую модель, отличную от тех, что мы рассматривали ранее.

Для этого полезно иметь аналитические модели, такими из которых в последние год или два занимался один из моих студентов, Джон Маршалл. Здравствуйте, я Джон Маршалл. Я аспирант в лаборатории Тейбла и работаю над некоторыми генетически ориентированными моделями, фокусируясь на параметрах транспозонов при их распространении в популяции; транспозоны распространяются за счет репликации, и по мере репликации они наследуются чаще.

Таким образом, они обладают способностью к генному драйву, что позволяет распространить ген в популяции. Нас интересуют, например, скорость транспозиции — то есть частота «прыжков» элемента, — а также увеличение цены приспособленности, которая часто становится следствием транспозиции. Кроме того, по мере увеличения числа копий транспонируемого элемента частота его транспозиции снижается.

Таким образом, существуют эти противодействующие динамики, и для их описания можно использовать математические модели. В этот раз мы рассмотрим более сложные модели, проследив за процессом на протяжении двух лет, а не одного. Кроме того, будет добавлена функция, при которой частота переносимого элемента будет отображаться цветом популяции.

Итак, помните, что размер диска соответствует размеру популяции, а цвет диска — частоте транспозонов. В начале мы видим очень низкие значения частоты во всех популяциях. По мере постепенного течения года, с наступлением сезона дождей, мы замечаем, что размер популяции увеличивается, и изначально только край зоны высвобождения окрашен в красный цвет.

И здесь, для всех практических целей, это составляет сто процентов. Остальные все еще получили недостаточный поток генов, поэтому они еще не все трансформированы, но, несмотря на низкую скорость потока генов, мы видим, что ко второму году почти все будут иметь транспозобельный элемент. Таким образом, в конце этого моделирования при данных значениях частота транспозобельного элемента составляет от 99 до 100 процентов во всех областях, во всех исследуемых деревнях.

Вы помните, что исследования Джона Маршалла с использованием аналитических моделей показывают, что скорость транспозиции является критическим фактором того, как транспозобильный элемент распространяется в популяции. Аналогичным образом, большая разница наблюдается в зависимости от того, какую хромосомную форму вы выпускаете. В этом альтернативном сценарии, одном из многих изученных нами, мы видим, что при выпуске в форме Abaco, а не в форме mopti, и при использовании скорости транспозиции, которая меньше той, что я демонстрировал вам изначально.

Этот вариант, пожалуй, более обоснован и легче достижим, при этом через два года результат оказывается совершенно иным. Вот двухлетний цикл; я приостановлю его на середине, чтобы вы могли увидеть эту значительную разницу. Снова наблюдается рост популяции, но на этот раз мы выпустили её в форме baco, а не в форме MTI.

И когда на второй год, когда размер популяции увеличился в середине сезона дождей, посмотрите, здесь уже не все красное, как было раньше. Более того, похоже, что все транспозиции локализованы здесь. Это происходит потому, что поток генов между формой iCal и формой MTI гораздо меньше, чем между саванной и mti.

Таким образом, при дальнейшем рассмотрении данных за остаток года, вместо ста процентов мы видим, что в области iCal сейчас лишь 20%, в саванне — только 8%, а в Мопти, с практической точки зрения, вообще не было зафиксировано никаких транспозонов в контексте планирования или оценки эксперимента. Видите ли, крайне важно иметь такие симуляции не только для формирования наших ожиданий, но и для их проверки. Наконец, существует один аспект этой проблемы, которому до сих пор уделялось недостаточно внимания.

И это этический аспект данной проблемы. Большая часть работы до настоящего момента была сосредоточена на генной инженерии с целью создания чего-то работоспособного. Но на самом деле, даже если мы получим работающий вариант.

Что произойдет, если они будут выпущены на волю? Что, если что-то пойдет не так? Помните, что эти комары переносят ряд очень серьезных заболеваний.

Что если они станут «супербактериями» и начнут передаваться еще более эффективно? Или если они обзаведутся устойчивостью к антибиотикам и передадут её другим видам. Или же, напротив, они начнут переносить другие заболевания, которые не могли передавать ранее.

Это лишь три из множества ужасных вещей, которые могут произойти. И поскольку у нас нет какой-либо экспериментальной базы для изучения, нам действительно приходится формулировать наши стратегии на основе компьютерных моделей. Существует несколько способов, которыми это может быть реализовано.

Джон рассматривает лишь один аспект возможных проблем, но их, очевидно, гораздо больше. И одна из задач, которую нам предстоит решить и которую мы еще не выполнили, — создать модели, которые позволят определить, когда проблемы становятся достаточно серьезными, чтобы нам пришлось остановиться, и будет предписано, как исправить то, что пошло не так в прошлом. Надеемся, что нам никогда не придется действовать на основании этой информации, но, подобно тому как создавались компьютерные модели для всех непредвиденных обстоятельств при высадке человека на Луну, мы также должны иметь симуляции всех возможных сценариев того, что может произойти после выпуска генетически модифицированных комаров.

Таким образом, данные усилия по моделированию, а также другие методы моделирования, обсуждавшиеся в этом сегменте, имеют важное значение для оценки того, будет ли проект успешным. Проведение экспериментов в экологическом масштабе невозможно, так как это уже не эксперимент, а фактический выпуск объектов в среду. Поэтому важно иметь определенные измерения параметров и концептуальное понимание механизмов работы системы в виде модели, чтобы получить представление о том, сработает проект или нет.

Кроме того, при моделировании важно давать рекомендации молекулярным биологам относительно того, какие параметры следует измерять, какие из них являются наиболее значимыми и какие значения в ходе этих измерений будут иметь решающее значение для успеха проекта.