Matematiksel Modelleme Nüfus Yedek Strateji Etkinliği tahmin

Ekolojik ölçekte deneyler yapamazsınız çünkü bu bir deney değildir. Bu, gerçek salınımdır. Ya bir şeyler ters giderse?

Bu sivrisineklerin bir dizi çok ciddi hastalığı bulaştırdığını unutmayın. Eğer süper böceklere dönüşürlerse ve hastalıkları daha etkili bir şekilde bulaştırmaya başlarlarsa ne olur? Belki de geçmişte bulaştıramadıkları başka hastalıkları bulaştırmaya başlayacaklardır.

Tıpkı birini Ay'a indirirken karşılaşılabilecek tüm olasılıklar için bilgisayar modellerine sahip olmak gibi, politikalarımızı da bilgisayar modellerine dayandırarak oluşturmalıyız. Aynı şekilde, gen sürücüsü ile modifiye edilmiş sivrisinekleri saldıktan sonra neler olacağına dair tüm olasılıkların simülasyonlarına sahip olmalıyız. Benim adım Charles Taylor.

Öğrencilerim ve doktora sonrası araştırmacılarımla birlikte California Üniversitesi Los Angeles'ta Ekoloji ve Evrimsel Biyoloji Bölümü'ndeyim. Sıtmayı kontrol altına almak için genetiği değiştirilmiş sivrisinekleri kullanma girişiminin matematiksel yönleri üzerinde çalışıyorum. Problemin farklı kısımları için bunu gerçekleştirmek amacıyla birkaç farklı yaklaşım benimsedik.

Bugün size son birkaç yıldır yaptığımız çalışmalardan biraz bahsedeceğim ve sizi öğrencilerimden biri olan John Marshall ile tanıştıracağım. Yürüttüğümüz modellemeler birkaç farklı türdedir. Öncelikle, modelleme gerektiren ve anlaşılması gereken biyolojinin temel özellikleri bulunmaktadır.

Örneğin; popülasyon büyüklüğü, sağkalım ve hareketlilik nedir gibi sorulara bakacak ve bunlarla ilgili bazı örnekler göreceksiniz. Bir sonraki adım ise, bir transpozabil element salacağımızda, önemli olması muhtemel en az 2050 değişken olduğunu anlamaktır. Önem derecesini sadece sözlü argümanlarla değerlendirmek bazen zordur; bu nedenle gerçekten kesin sonuçlar elde etmek ve "eğer bu yöntem çalışacaksa, transpoze olmuş sivrisineğin fitness değeri şu seviyede olmalı veya sivrisineğin hareketliliği şöyle olmalı" gibi ifadeler kullanabilmek için iyi matematiksel modellere ihtiyaç duyarız.

Böylece, bu konuda bazı analitik çalışmalar yaptığımızı göreceksiniz. Bir sonraki sorun ise sadece beklentileri türetmek değil, aksine ilk salınımdan sonra ne olduğunu değerlendirmektir. Eğer o aşamada bir test yapar ve bazı sonuçlar elde edersek, bu ne anlama gelir?

Bu, başarılı olduğumuz anlamına mı geliyor yoksa başarısız mı olduk? Bu nedenle, bunun için daha karmaşık simülasyonlar gerekmektedir. Parantez açmak gerekirse, modele ilk olarak dahil edildiğimiz nokta buydu; dördüncü grup.

Ve ardından, özellikle etik mülahazalarla ilgili olan daha ciddi sorunlarla karşı karşıyayız. Neler yanlış gidebilir? Yanlış gidebilecek şeyler ne kadar ciddidir?

Eğer iyi bir durdurma kuralımız varsa, bu konuda çok net olmalı ve bir şeyler ters giderse ortaya çıkan karışıklığı nasıl temizleyeceğimizi bilmeliyiz. Diyelim ki süper bir sivrisinek oluşturduk. Yaptığımız ilk çalışmalar, popülasyonlardaki temel parametreleri ve bunların değerlerini belirlemek üzerineydi.

Popülasyon büyüklükleri nedir? Ne kadar gen akışı vardır? Bu bölgedeki sivrisineklerin günlük hayatta kalma oranı nedir?

İşaretle-sal-yeniden yakala adı verilen, oldukça yerleşik ve geleneksel bir yöntem kullandık. Bu işlemde, işaretle-sal-yeniden yakalama yöntemi şu şekilde işler: Önce, örneğin bin tane olmak üzere, çok sayıda sivrisinek yakalarız. Köylere gider, onları duvarlardan aspire ederiz, bir tüpe koyarız ve ardından üzerlerine, mağaza boyalarında veya saykedelik gereçlerin yapımında kullanılanlara benzer şekilde, UV altında floresan ışık yayan az miktarda bir toz ekleriz.

Ardından, onları işaretledikten sonra tekrar salıyoruz ve sonraki gecelerde duvarlardan yakalıyoruz; kaç tanesinin yeniden yakalandığına ve nerede yakalandıklarına dayanarak matematiksel modeller kullanarak popülasyon büyüklüğünün ne kadar olduğu, ne kadar uzağa hareket ettikleri ve ne kadar iyi hayatta kaldıkları hakkında çıkarımlar yapabiliyoruz. Bu ilk videoda, ilk deneylerimizin ana sonuçlarının özetlendiğini göreceksiniz. Modellemenin, genetiği değiştirilmiş sivrisinek programına yardımcı olabileceği birkaç yol vardır.

Bunlardan biri, basitçe sivrisineklerin temel biyolojisinin anlaşılmasına yardımcı olmaktır. Ve bu, bölgedeki ilk çalışmalarımızdan bazılarıdır; ne kadar yayılım olduğu, popülasyon büyüklüğünün ne olduğu ve sivrisineklerin sağkalım oranlarının ne olduğu tahmin edilmeye çalışılmıştır. Araştırma sonuçlarımızın bir özeti olan şuna baktığımızda, izleyicilerin ilgisini çekebilecek biyolojinin bazı temel özellik kısımları bulunmaktadır.

Öncelikle, Mali'de çalışmalarımızın büyük bir kısmını yürüttüğümüz Bottom Body köyünü görüyoruz. Köy, içinde birden fazla uyuma alanı bulunan yaklaşık 70 farklı yerleşim biriminden oluşmaktadır ve bunlar burada gösterilmiştir. Bu yapılar temel olarak çamurdan yapılmıştır ve sivrisinekler buralara diledikleri gibi girip çıkabilmektedirler.

Günlük biyoloji, buradaki renklerle yansıtılmıştır. Burası geceyi temsil eder. Alacakaranlığı varsayalım, sarı gündüz vaktini temsil eder ve sivrisineklerin paterni her biri için farklıdır.

Örneğin, gündüz vakti bulundukları yerde kalırlar, alacakaranlık çöktüğünde ise hareket etmeye başlar ve beslenecekleri veya yumurta bırakacakları yerler aramaya çıkarlar. Akşam olduğunda, gecenin ortasında geri dönerler; burada her evin çevresindeki alanların, sivrisineklerin hedefe odaklanmak için kullandığı CO2 ve vücut kokusu gradyanını gösteren farklı renklerle belirtildiğini görürsünüz. İlk yıl elde ettiğimiz ve bu çalışmada kullanılan en önemli sonuçlardan biri, bir köy nüfusu içerisinde, sivrisinekleri bir veya iki üç gün sonra nereye salarsak salalım, birkaç kilometre boyunca homojen bir şekilde dağıldıklarını anlamaktı.

Dolayısıyla, sonraki modelleme açısından baktığımızda, bir köyün sadece bir köy olduğunu söyleyebiliriz. Köy içerisinde herhangi bir ayrım yoktur. Buradaki asıl mesele, köyler arasında ve sivrisineğin farklı alt türleri arasında ne kadar hareketliliğin gerçekleştiğidir.

Bir sonraki illüstrasyon, farklı kromozomal formlar ve köyler arasındaki hareketlilik hakkındaki güncel anlayışımızı gösterecektir. Tamam, az önce izlediğimiz videoda, bir köy içerisinde bir veya iki gün içinde çok fazla hareketlilik olduğunu gördük. Temelde homojendir, ancak gerçek hayatta burada gösterilenden çok daha fazla karmaşıklık vardır.

Öncelikle, sıtmayı bulaştıran sadece tek bir sivrisinek türü yoktur. Aslında, bu köyde birkaç tür varken Bonham ve Mali'de sadece tek bir tür, Anopheles gambiae bulunmaktadır. Ancak bu tek türün, aynı konumda bulunan ve kromozomal formlar olarak adlandırılan, tabiri caizse, birkaç farklı alt türü vardır.

Ve eğer geni popülasyona, yani bir transpozon elementini bir forma yerleştirirsek, bunun tamamının içinden geçmesi gerekecektir. Ve bu oldukça karmaşık yollarla olabilir; bunu gerçekten anlamanın tek yolu, konuyu daha ayrıntılı kavramak için bilgisayar simülasyonları kullanmaktır. Popülasyon büyüklüğü yıl boyunca değişkenlik gösterir.

Ve daha önce üzerinde düşünmediğimiz, köyden köye hareket mekanizmasının da dahil edilmesi gerekiyor. Şimdi, sorunu örneklendirmek için öğrencilerimden birinin hazırladığı videolardan bir kareyi size göstereyim. Burada bir kromozomal form yer almaktadır.

İşte bir tane daha, bir tane daha. Bunlara Mopti Savannah iCal formları denir. Sarı diskin boyutu, popülasyonun boyutunu ifade eder.

Siyah çizginin yoğunluğu, bu konumun farklı noktaları arasında ne kadar gen akışı gerçekleştiğini göstermektedir. Burada akan Niger Nehri bulunmaktadır ve ölçekteki disk muhtemelen buradan buraya 10, 15 veya 30 kilometredir. Öyleyse, önce yıl boyunca neler olduğuna bakalım.

Burası çok kurak bir bölge. Sahra'nın hemen altında yer alıyor; Timbuktu çok uzak değil, bu yüzden çölün kenarına oldukça yakın. Yılın büyük bir kısmını kapsayan kurak mevsimde, üreyebilecekleri bir yer olmadığı için çok az sivrisinek bulunur.

Ancak Haziran, Temmuz, Ağustos aylarında başlayan ve Eylül, Ekim aylarına kadar uzanan yağmur mevsimi geldiğinde, çok yüksek sayıda sivrisineğe ulaşabiliyoruz. Çalıştığım bir bölgede, kişi başına gecelik 500'den fazla ısırık görülmektedir. Fakat bu bölgede sayı bu kadar yüksek değildir.

Buna rağmen, mevsimsel varyasyon oldukça büyüktür ve popülasyon büyüklüklerinde neler olup bittiğini farklı kromozomal formlar ve gen akışıyla birlikte anlamak için bir video izlemek faydalı olacaktır; tüm bunlar, nihayetinde gerçekleştirilecek olan işlemler için önemli olacaktır. Eğer bir salım yapacaksak. İşte bir yıllık döngü.

Başlangıçta, burada da görülebildiği gibi, popülasyon büyüklükleri oldukça küçüktür. Ardından Eylül ve Ekim aylarında, farklı köylerin her birinde oldukça büyük popülasyon büyüklüklerine sahip olduğumuzu ve farklı köyler arasında yoğun bir gen akışı olduğunu görürüz. Yıl ilerleyip tekrar kurak döneme girildiğinde, popülasyon büyüklükleri yeniden azalır ve gen akışı da kademeli olarak azalır.

Gördüğünüz gibi burada pek çok şey aynı anda gerçekleşiyor. Genetiği işin içine kattığımızda ise durum daha da karmaşık hale geliyor. Bu nedenle, konuyu gerçekten anlamak, öngörülerde bulunmak ve özellikle de başarılı olabilmek için karşılanması zorunlu olan koşulları belirlemek adına, bu unsurların hepsine birden değil, tek tek bakmamız gerekiyor; ancak tüm bunları bir arada görmek için, şimdiye kadar incelediğimizden farklı bir model türüne sahip olmak gerçekten faydalı olacaktır.

Bunun için, öğrencilerimden John Marshall'ın son bir iki yıldır üzerinde çalıştığı analitik modellere sahip olmak faydalıdır. Merhaba, ben John Marshall. Table laboratuvarında lisansüstü öğrencisiyim ve genetik odaklı modelleme çalışmalarının bazıları üzerinde çalışıyorum; özellikle transpoze olabilen bir elementin popülasyonda yayılırken sahip olduğu parametreler üzerine odaklanıyorum. Transpoze olabilen elementlerin yayılımı, kendilerini kopyalamalarıyla gerçekleşir ve kopyalandıkça daha sık miras kalırlar.

Böylece, bir sürücü ile yönlendirilme ve geni bir popülasyona aktarma yeteneğine sahiptirlar. Bu nedenle, örneğin transpozisyon hızına, yani atlama sıklığına ve genellikle transpozisyonun bir sonucu olan fitness maliyetindeki artışa ilgi duyuyoruz. Ayrıca, transpoze edilebilir element kopya sayısını artırdıkça, daha seyrek transpozisyon yapacaktır.

Dolayısıyla, birbirine zıt etki eden bu dinamikler söz konusudur ve matematiksel modeller bunları yakalamak için kullanılabilir. Burada, bu kez sadece bir yılı değil, iki yılı takip eden daha karmaşık modellere bakacağız. Ayrıca, transpoze edilebilir elementin frekansının popülasyonun rengiyle gösterildiği ek bir özelliğe sahip olacağız.

Şöyle hatırlayalım, popülasyon büyüklüğü diskin boyutudur ve diskin rengi transpozon elementin frekansını temsil eder. Burada, tüm popülasyonlarda çok düşük frekanslarla başlıyoruz. Yıl yavaşça ilerledikçe, yağmurlu mevsime girdiğimizde popülasyon büyüklüğünün arttığını ve başlangıçta sadece salım bandının yan tarafının kırmızı olduğunu görüyoruz.

Ve burada tüm pratik amaçlar doğrultusunda, oran yüzde yüzdür. Diğerleri hala yetersiz gen akışı aldıkları için henüz tamamı transforme olmamıştır, ancak düşük gen akışı oranlarına rağmen, ikinci yıla gelindiğinde hemen hemen her şeyin transpoze edilebilir elemente sahip olacağını görüyoruz. Dolayısıyla, bu değerlerle yapılan simülasyonun sonunda, transpoze edilebilir elementin frekansı, incelenen tüm köylerdeki tüm alanlarda yüzde 99 ile 100 arasındadır.

John Marshall'ın analitik modellerle yaptığı çalışmaların, transpozisyon hızının, transpozabl elementin popülasyon içindeki hareket biçiminde kritik bir özellik olduğunu gösterdiğini hatırlayacaksınız. Benzer şekilde, hangi kromozomal formu saldığınız da büyük bir fark yaratmaktadır. İncelediğimiz pek çok senaryodan sadece biri olan bu alternatif senaryoda, elementi mopti formu yerine Abaco formuna saldığımızda ve başlangıçta size gösterdiğimden daha düşük bir transpozisyon hızı kullandığımızda neler olduğunu görüyoruz.

Bu belki daha makul, daha kolay ulaşılan bir durum; iki yıl sonra sonucun çok farklı olduğunu görüyoruz. İşte iki yıllık bir döngü var ve dikkat çekici farkı görebilmeniz için bunu yarıda durduracağım. Yine, popülasyon artıyor, ancak bu kez bunu MTI formu yerine baco formunda serbest bıraktık.

Ve ikinci yılda, yağmur mevsiminin ortasında popülasyon büyüklüğü arttığında, bakın burada, önceden olduğu gibi her yer kırmızı değil. Ayrıca, tüm transpozisyonların burada yerleşmiş olduğu görülüyor. Bunun nedeni, iCal formu ile MTI formu arasındaki gen akışının, savana ile MTI arasındaki gen akışından çok daha az olmasıdır.

Böylece, yılın geri kalanını takip ettiğimizde, yüzde yüz olmak yerine, iCal form alanının genelinde artık sadece %20, savan kısmında ise sadece %8 olduğunu görüyoruz. Mopti ise, deneyin tasarlanması veya değerlendirilmesi açısından bakıldığında, pratik amaçlarla herhangi bir transpoze edilebilir element almamıştır. Gördüğünüz gibi, bu simülasyonlara sahip olmamız, sadece beklentilerimize yön vermek için değil, aynı zamanda onları değerlendirmek için de kritik öneme sahiptir. Son olarak, bu durumun hak ettiği ilgiyi neredeyse hiç görmemiş bir yönü daha bulunmaktadır.

Ve etik değerlendirme budur. Şimdiye kadar çalışmaların çoğu, işe yarayacak bir şey üretmeye çalışan genetik mühendisliği üzerineydi. Ancak aslında, işe yarayan bir şeye sahip olsak bile.

Serbest bırakıldığında ne olacak? Bir şeyler ters giderse ne olur? Unutmayın, bu sivrisinekler bir dizi çok ciddi hastalığı bulaştırmaktadır.

Ya süper bakterilere dönüşürlerse ve daha etkili bir şekilde bulaşmaya başlarlarsa? Veya antibiyotik dirençleri varsa ve bunu diğer türlere yayarlarsa? Ya da alternatif olarak, belki de geçmişte bulaştıramadıkları diğer hastalıkları bulaştırmaya başlarlar.

Bunlar, meydana gelebilecek çok sayıdaki korkunç durumdan sadece üçüdür. Üzerinde çalışabileceğimiz herhangi bir deneysel temel eksik olduğu için, politikalarımızı gerçekten bilgisayar modellerine dayanarak formüle etmemiz gerekiyor. Bunun yapılabileceği birkaç yol vardır.

John, işlerin ters gitmesinin yalnızca bir yönüne odaklanıyor ancak açıkça çok daha fazlası mevcut. Yapmamız gereken ve henüz gerçekleştirmediğimiz şey, sorunların yeterince kötü olduğunu, durmamız gerektiğini ve geçmişte ters gidenleri nasıl düzelteceğimizi belirten modeller oluşturmaktır. Umuyoruz ki bu bilgiyi asla uygulamak zorunda kalmayız; ancak tüm ihtimallere karşı bilgisayar modellerine sahip olmak ve birini Ay'a indirmek gibi, genetiği değiştirilmiş sivrisinekleri saldıktan sonra neler olabileceğine dair tüm ihtimaller için de simülasyonlara sahip olmalıyız.

Dolayısıyla, bu modelleme çalışmaları ve bu bölümde bahsedilen diğer modelleme çalışmaları, projenin başarılı olup olmayacağını değerlendirmek açısından önemlidir. Ekolojik ölçekte deneyler yapamazsınız çünkü bu bir deney değil, gerçek salım sürecidir. Bu nedenle, parametrelerin belirli ölçümlerine ve ardından her şeyin nasıl işlediğine dair bir model kavramına sahip olmak, böylece sürecin çalışıp çalışmayacağına dair bir fikir edinmek önemlidir.

Ayrıca, modelleme çalışmalarının moleküler biyologlara hangi parametrelerin ölçülmesi gerektiği, hangi parametrelerin ölçülmesinin önemli olduğu ve bu ölçümler yapılırken projenin başarısı için ne tür değerlerin kritik olduğu konusunda önerilerde bulunması önemlidir.