利用基因改造蚊子预防疟疾和登革热的传播

我叫Anthony James，受聘于加州大学欧文分校的微生物学与分子生物学系以及分子生物学与生物化学系。我的实验室致力于探索一个简单的问题：遗传学能否为控制虫媒传播疾病提供有效的解决方案。

在我们的特定研究案例中，我们关注的是蚊媒传播疾病，如疟疾和登革热。疟疾是按人类死亡率计算最严重的虫媒传染病，平均每年约每20至30秒就有一人死于该病。登革病毒在人类死亡率方面的影响虽不及疟疾显著，但仍是一个重大的公共卫生问题，可能影响全球近一半人口，每年约有5万至10万例病例。

此外，在热带地区，目前针对媒介传播疾病的控制方法，特别是疟疾和登革热病毒，主要集中在通过使用杀虫剂或减少幼虫及繁殖栖息地来控制媒介。对于疟疾而言，还包括使用治疗性和预防性药物，以及采取防止人群接触蚊子的控制措施，例如使用蚊帐及其他个人防护手段，以阻止蚊子接触人群。

因此，正如我所指出的，我们提出了这样一个问题：遗传学是否能提供一些解决方案？我们在两个方面考虑了遗传学的应用。其中一个方面是开发能够减少蚊子种群数量的遗传技术，这被称为种群压制。

第二个领域是种群替换。其思路是将能够赋予对特定病原体抗性的基因导入群体，并使其在群体中以高频率存在。我们称此为种群替换。

因此，有两个有趣的观察结果使我们认识到遗传学在控制虫媒传播疾病方面可能发挥重要作用。首先，如果你观察所有吸血的昆虫或节肢动物（包括蜱类），就会发现并非每一种吸血节肢动物都能传播每一种疾病。这表明这些病原体在宿主上存在一定的限制性，而事实也确实如此。

当考虑宿主限制性时，就会开始从遗传学角度进行思考。第二个观察结果是，如果观察一群通过非常简单技术就能传播病原体的昆虫，可以在该昆虫群体中筛选出一个高度易感的群体和一个高度抗性的群体。完成筛选后，可进行简单的遗传杂交实验，以回答涉及多少基因、是否存在简单的显性或隐性遗传关系等问题。

从这些观察结果中，我们非常清楚地认识到，遗传因素对于特定种类的蚊子能否支持某种特定病原体的发育具有重要作用。由此产生了一个设想：如果我们能够以某种方式使赋予抗性的基因在所有蚊子种群中广泛传播，那岂不是非常理想？这种方法的优势在于，我们可以特异性地针对特定病原体，避免使用杀虫剂等对非靶标生物产生广泛影响的手段，或避免通过环境管理减少繁殖场所，后者可能对环境造成深远影响。

与使用杀虫剂和预防性药物不同，我们预计这些蚊子本身或在蚊子体内发育的寄生虫不会对这种策略产生任何形式的抗性。因此，该设想的目标是开发一种策略，获得完全抗病的蚊子种群，同时无需担心对非靶标生物的影响。因此，当我们研究自然界中天然存在的抗病现象时，一个具有吸引力的方法是：探索能否获取这些天然的抗病基因，并提高它们在种群中的出现频率，从而建立具有疾病抗性的蚊子种群。

但事实证明，至少在早期，要真正获得这些基因在物理上非常困难。因此，我们团队及其他一些研究组采取了一种完全合成的方法，其思路是构建一个能够赋予抗性功能的基因。在这种情况下，我们将该基因分为两个简单的组成部分：一个调控部分，用于决定在何时、何地以及以多大量来产生某种特定物质。

然后是感染效应部分，即由该基因产生的实际产物，可能赋予抗性。因此，在分析如何构建这些基因时，我们认为，如果调控部分能够将效应分子准确地定位到疟原虫实际存在的蚊子部位，将是非常重要且明智的。因此，我们正在寻找那些可受发育调控的基因，以使我们能够将目标成分精确地表达在正确的位置。

而这个“某种物质”再次指的是效应分子，即由基因产生的、能够直接干扰疟原虫或病毒的分子实际部分。在疟疾相关研究中，我们开发了称为单链抗体的分子，它们可干扰疟原虫的结合能力，并阻碍其侵入蚊子组织。针对登革热病毒，我们则采用一种称为RNA干扰（RNAi）的策略，利用蚊子细胞自身的特性，在病毒试图于蚊子体内复制时将其降解。

因此，当我们最初考虑构建这些合成基因时，我们将问题分解为若干组成部分。第一个组成部分是在实验室中证明，我们能够将原本会传播病原体的蚊子改造为无法传播病原体的蚊子。为了实现这一点，正如我之前所提到的，我们需要拥有能够表达效应分子的调控序列，以使效应分子得以产生，同时我们还需要具备一定的技术，即转基因技术，使我们能够将这种人工基因导入蚊子体内。

因此，在过去大约十年中，我们一直致力于这一领域，我个人对此非常感兴趣，我们的同事也对此充满兴趣，并且在该领域取得了相当多的进展。然而，在实验室中成功培育出这些蚊子后，我们需要一种机制，将这种基因从实验室转移到野外环境中。同时，我们需要一个过程，使该基因在种群中的出现频率能够持续上升，并超越自然选择所能带来的增长类型。

因此，这类机制被称为基因驱动系统，其作用是筛选出携带目标基因的昆虫。这类系统具有多种特性，其中两个主要特性是：它们参与或导致某种在交配过程中发生的现象，并且能使特定基因的频率增长速度远高于该基因因自然选择而获得选择优势时所预期的速度。因此，当我们考虑开发这些基因驱动系统时，我们立即意识到这涉及将转基因生物引入开放环境。毫不意外的是，将基因工程材料释放到野外引发了广泛的关注和担忧。

对我们而言，重要的是要明确与使用转基因生物相关的重大关切，并将这些关切与我们所掌握的科学知识相结合，以努力减少使用这些生物所带来的问题。因此，我们制定了所谓的设计标准，这些标准不仅考虑了我们在实验室中所开发生物体的生物学特性，还纳入了与社会、文化及其他公众关切相关的因素。这些因素共同构成了我们的设计标准。

因此，我将在这里简要介绍其中三个方面的重叠之处。第一点是，无论我们开发何种基因驱动系统，都必须使其在人类时间尺度内发挥作用，而非进化时间尺度。这意味着该系统必须足够快速地传播某个基因，以便我们能够实际观察到由此产生的效应。

我们考虑的时间尺度大约是五到十年。这个想法最初由 Nora Pki 提出，她认识到，虽然在一万年的时间尺度上我们可以有所作为，但我们所讨论的基因驱动系统必须在更符合人类时间框架的范围内发挥作用。第二个可能也是最大的关注点和标准是，无论我们开发出什么技术，都只能作用于目标生物体，也就是说，如果该系统实际上进入非目标昆虫体内，它将无法发挥作用或已被禁用。

这一点非常重要，因为大多数人的担忧在于：你在实验室中构建了某种东西，虽然在实验环境下没有问题，但它可能会进入自然环境，并以某种方式扩散到非目标物种中。因此，我们的主要设计考量之一就是，所构建的系统只能在目标物种中发挥作用，一旦意外进入非目标物种，便会失去功能。第三个相当重要的方面，当然是它必须能够发挥作用。

工作不仅仅意味着科学研究以及对物种的限制，例如，还必须具有成本效益。它必须是在合理框架内切实可行的方法，从而确保其具备可负担性。

因此，这些是我们已经考虑过的部分设计标准。当然，并非全部标准都已涵盖。我预计，随着经验的积累，其中一些标准可能会发生变化，但我认为上述三项标准将保持不变。

因此，在这一整体构想真正得以实施之前，必须完成若干事项。回到这一想法本身，首先必须确保其可行性。我们需要能够在实验室中证明，我们所培育的昆虫确实对目标病原体具有抗性。

然后，我们必须能够证明基因驱动机制的功能符合我们的预期。在后一种情况下，我们计划进行笼养试验，即在受控的笼养环境中进行试验，确保不会将基因释放到野外，从而避免该基因进入目标地点的野生蚊子或由野生蚊子衍生的种群中，然后我们再探究其是否具备传播能力。因此，这项工作对我们而言至关重要。

然而，我认为必须认识到，决定是否开展田间试验的建议并不会由我这样的科学家来提出。实际上，这一决定将基于数学建模人员的工作，他们利用自己建立并结合我们提供的参数，能够向公共卫生机构明确说明我们所研发的技术是否能够在成本效益方面真正发挥作用。因此，相关建议将由在建模领域具有专长的公共卫生专业人员提出，只有他们才能判断某项技术是否可行、应予推进或应予否决。

我们并不指望像我这样的实验室人员在提供原始数据供建模人员使用之外，还能有更多的参与。当我们最初开始这项工作时，我们（这里所说的“我们”是指我和我的同事，我们在此项工作中是团队合作）曾查阅了现有的相关框架，以评估我们在应对使用转基因生物的伦理问题时需要做些什么。尽管关于农业用途以及植物等转基因生物的应用已有相当多的公开数据，但在已发表的文献中，关于转基因昆虫使用的资料却非常有限。

因此，作为我们主要项目的一部分，我们必须包含一个涉及使用基因工程蚊子的伦理、社会和法律方面的模块。正因为如此，整个团队的每位成员都在快速学习和掌握实现这一目标所需的知识方面取得了显著进步。让我举几个例子说明一下。

世界上大多数存在这些重大疾病的国家，都缺乏能够对转基因生物使用作出关键性判断的监管体系。因此，对我们而言，确定那些具备适当监管基础设施的国家并与之咨询和互动变得极为重要。类似情况的历史表明，各国往往再次面临转基因生物的引入，而这些转基因生物大多为农业来源的产品，例如转基因玉米、木瓜或水稻。

而缺乏相应监管体系的国家将迅速通过一项法律，以完全禁止任何转基因生物的引入。从政治角度来考虑，这是一项明智的举措。也就是说，如果你尚未做好应对准备，就应当立即叫停，为自己争取时间建立必要的监管架构，以便对相关问题进行分析，并判断是否存在潜在风险。

一旦发生这种情况，各国就会建立适当的监管体系，然后推翻原有法律，开始允许对转基因生物进行审查，甚至最终允许其使用。因此，在考虑我们的工作时，我们不能选择一个会因我们的研究而成为其建立监管基础设施导火索的国家。我们必须寻找那些已经完成这一过程并已具备健全监管体系的国家。

我们之所以希望这样做，是因为我们不希望再次成为实际引发事件的源头。此外，我们还希望选择一个拥有高度垂直整合公共卫生体系的国家，这意味着我们能够从地方层面开始应对问题，并逐级向上延伸至更大的市、县、州，乃至相当于联邦层级的监管结构。同时，我们希望确保所做出的决策——例如推进某项措施的决定——在每一层级都得到验证。

这不是中央政府或联邦政府会强加给地方政府的事情。我们希望它成为每个人都同意的事情。因此，我们必须真正建立起一个高度整合的垂直公共卫生体系。

然后我们探讨一些问题，例如，获得社区知情同意意味着什么？如何界定一个社区？我们在此将社区定义为所有那些已经或可能直接受到我们所开展工作影响的人。

但这种转变，即在需要获得社区同意的情况下，如何界定这一转变，结果发现并非易事。究竟怎样才算真正获得了社区同意？一个反对票是否足以终止项目？这些都需要进一步明确和解决。

因此，这些就是我们所面临的一些伦理问题。然而，在这项工作中，我们的主要努力之一是从一开始就确保实地研究地点的人员能够充分参与我们的讨论和研究工作，以实现这一目标。例如，我们建立了一个真正面向所有人的网站，并且让未来实验室以及合作实验室与实地研究地点的人员充分参与，使他们能够参与到规划过程和实施过程中。