阿尔茨海默病与轻度认知障碍中定向功能连接的格兰杰因果分析应用
2017年8月7日
基于静息态功能磁共振成像结合格兰杰因果分析，我们研究了阿尔茨海默病（AD）患者、轻度认知障碍（MCI）患者以及健康对照组中后扣带皮层与全脑之间定向功能连接的改变。
本格兰杰因果分析的总体目标是研究与阿尔茨海默病进展相关的脑区间有向功能连接性，从而为评估疾病严重程度建立一种新颖的客观依据。该方法有助于回答阿尔茨海默病领域中的关键问题，例如后扣带回皮层（PCC）与全脑各区域之间的有向连接性。该技术的主要优势在于能够测量功能磁共振成像（fMRI）时间序列的因果效应，并揭示神经信号传递的动态过程及其方向性。
该技术在阿尔茨海默病进展的诊断方面具有重要意义，因为它能够比较阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍（MCI）与对照组之间的定向功能连接。通过该方法可深入了解阿尔茨海默病定向功能连接的分级变化，还可将其应用于其他系统，例如脑电图研究。通常，对于刚接触该方法的研究人员而言，若不熟悉软件的操作，可能会遇到困难。
我们首先在此添加本学期的内容，然后回顾有关格兰杰因果分析的先前文献。在对该方法进行实际演示时，这一点至关重要，因为在实际操作中需要注意的事项远超文本中所能描述的内容。首先通过软件打开 RESTplus，然后左键单击“Pipeline”。
将相关文件导入 RESTplus。选择工作目录，然后选择起始的 EPI 和 T1 目录。接下来，在预处理中勾选 DicomToNifti 选项，以将 Dicom 文件转换为 Nifti 格式。
勾选 EPI Dicom 转 Nifiti 和 T1 转 Nifiti 参数。通过勾选 RemoveFirstTimePoints 并将结束参数设置为 10，移除前 10 个时间点。然后，勾选 Slice timing 选项框。
根据研究的 RS FMRI 参数设置切片数量，并输入切片顺序。勾选“重新对齐”以校正时间与头部运动。然后，勾选“标准化”以进行空间标准化，并保留底部的默认参数。
通过选择参数，使用T1图像统一分割，并将所有头部标准化到同一空间。通过使用T1图像统一分割和欧洲模板进行标准化。接下来选择平滑，以执行空间平滑处理，采用全宽半高为6 mm的各向同性高斯核。
通过勾选“去趋势”（Detrend）去除线性趋势。在后续步骤中选择干扰协变量回归，包括六个头动参数、全局平均信号、白质信号和脑脊液信号，以提高信噪比。最后选择滤波，保留0.01至0.08赫兹之间的信号。
去除高频生理噪声以及低频漂移。首先，在 REST 工具箱中使用 REST GCA 进行基于体素的格兰杰因果分析（GCA）。在“Postprocessing”框中，勾选 GCA。
将顺序设置为默认的一。选择“定义感兴趣区域”并选择球形感兴趣区域以定义感兴趣区域。选择下一步。
根据已知数据，在后扣带皮层（PCC）中设置种子感兴趣区（ROI）的中心坐标和半径，以确定感兴趣的种子点，然后选择“确定”。接着选择“运行”并点击“确定”以执行程序。随后，在相关文件数据处理完成后，查找名为 ZGCA 和 GCA 的文件夹。整理 ZGCA 文件，并将其文件相应地分类到四个子文件夹中：XX、XY、YX、YY。
在软件中，打开 RESTplus，左键单击“统计分析”。左键单击“REST 双样本 t 检验”。将输出结果命名为 T1XY，并设置输出目录。
单击“添加组图像”以打开 AD 结果文件夹中的 XY 子文件夹和 NC 结果文件夹中的 XY 子文件夹。接着，单击打开 mask 文件夹中的 BrainMask 子文件。然后选择“计算”以运行程序。
将输出结果命名为 T2XY 并设置输出目录。单击“添加分组图像”以打开 AD 结果文件夹中的 XY 子文件夹，以及 MCI 结果文件夹中的 XY 子文件夹。
重复计算脑掩膜文件，以获得 T3XY、T1YX、T2YX 和 T3YX 的输出结果，共六个文件。在 RESTplus 的查看器中单击左键以查看生成的文件。在底层中导入名为 Ch2 的模板。
最后，在输出目录中找到生成的六个文件，并逐一填充叠加图。使用这六个输出文件创建最终的图形。在首先识别出全脑中的活跃节点后，采用GCA技术确定从后扣带回皮层（PCC）到全脑的定向功能连接。
从全脑到阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍（MCI）和对照组后扣带回皮层（PCC）的定向连接性来看，AD组从全脑到PCC的定向连接性较正常对照组增强，且主要集中在默认模式网络（DMN）之外的双侧小脑区域。与对照组相比，AD组从PCC到全脑的定向连接性显著降低，主要涉及的脑区包括属于DMN的右侧楔前叶和左侧额上回中部。
熟练掌握后，若操作得当，该技术可在14小时内完成。在尝试此操作流程时，需牢记所有文件及照片名称必须使用英文，且不能包含空格。该技术开发完成后，为功能性磁共振成像（FMRI）领域的研究人员探索阿尔茨海默病进展过程中的定向功能连接性奠定了基础。
观看本视频后，您应该能够充分理解如何启动与阿尔茨海默病（AD）进展相关的脑内定向功能连接分析，从而为评估疾病严重程度建立明确的客观依据。
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概述
本研究利用功能性磁共振成像（fMRI）和格兰杰因果分析（GCA），探讨与阿尔茨海默病（AD）进展相关的脑内定向功能连接。研究重点为后扣带皮层（PCC）与默认模式网络（DMN）及非DMN脑区之间的连接性。该方法为评估AD严重程度提供了客观依据，并揭示了AD、轻度认知障碍（MCI）及对照组中脑区之间动态、定向相互作用的特征。
关键研究组成部分
科学领域
- 神经科学
- 神经影像学
- 阿尔茨海默病研究
背景
- 默认模式网络（DMN）中功能连接受损与阿尔茨海默病（AD）的进展相关。
- 后扣带皮层（PCC）是监测阿尔茨海默病的重要影像学标志物。
- 既往研究尚未充分探讨PCC与DMN以外脑区的功能连接。
- 基于fMRI数据，格兰杰因果分析（GCA）可用于评估脑区间因果性、方向性的连接关系。
研究目的
- 探讨阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍（MCI）及对照组中后扣带回（PCC）与全脑之间的定向功能连接。
- 利用神经影像学建立评估阿尔茨海默病严重程度的客观依据。
- 识别可能作为疾病进展生物标志物的功能连接模式差异。
使用方法
- 对116名参与者进行了MRI扫描筛选。
- 使用RESTplus软件对fMRI数据进行预处理（包括DICOM转NIfTI格式、切片时间校正、头动校正、空间标准化、平滑处理、去趋势化、干扰协变量回归及滤波）。
- 在后扣带回皮层（PCC）定义感兴趣区域（ROI），并进行基于体素的格兰杰因果分析（GCA），以评估定向功能连接。
- 采用双样本t检验进行统计分析，比较阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍（MCI）与对照组之间的差异。
主要结果
- 与对照组相比，AD 组从全脑到后扣带皮层（PCC）的定向连接性增强，尤其在默认网络（DMN）以外的双侧小脑区域更为明显。
- AD 组从后扣带皮层（PCC）到全脑的定向连接性显著降低，特别是在右侧楔前叶和左侧内侧额叶回等默认网络（DMN）区域。
- MCI 组与 AD 组之间在定向连接性模式上存在显著差异。
- 该方法为评估神经退行性疾病中的定向功能连接性提供了一种可扩展的途径。
结论
- 对 fMRI 数据进行 GCA 分析揭示了 AD 进展过程中涉及后扣带皮层（PCC）的定向功能连接性的显著改变。
- 这些连接性变化可能作为 AD 严重程度的客观影像学生物标志物。
- 该方法可推广至其他神经影像模态及神经系统疾病。
常见问题
行业重要性概述
阿尔茨海默病（AD）和轻度认知障碍（MCI）中的脑功能连接具有方向性，通过功能性磁共振成像（fMRI）数据的格兰杰因果分析（Granger Causality Analysis, GCA），可实现对这类定向功能连接变化的客观、定量评估。该方法通过揭示与疾病进展相关的方向性网络异常，支持机制层面的风险评估和靶点验证。将GCA整合到神经影像工作流程中，有助于提高神经退行性疾病研究中生物标志物开发及项目筛选的预测可信度。
生物制药研发中的战略应用
早期发现与靶点验证
- 能够以假设驱动的方式探究阿尔茨海默病（AD）和轻度认知障碍（MCI）中的脑网络功能紊乱。
- 通过量化涉及后扣带皮层（PCC）的定向连接性变化，支持功能靶点的验证。
- 通过客观测量网络各向异性，促进机制层面的风险降低。
- 提高对神经退行性疾病靶点优先排序的预测可信度。
筛选与检测方法开发
- 为下游生物标志物筛选准备经过验证的神经影像数据集。
- 对定量输出结果进行标准化，以实现跨疾病阶段的可重复比较。
- 支持定向连接性分析的可扩展性，为高通量筛选做好准备。
- 支持对候选影像生物标志物进行可靠评估。
转化与临床前研究
- 将影像学结果与疾病相关的功能性生物标志物对齐，以实现转化研究的连续性。
- 基于客观的网络指标，支持进行风险调整后的研发推进决策。
- 提供机制性见解，以指导临床前模型的选择与验证。
- 支持从发现到临床前神经影像学研究的连续性推进。
流程与工作流整合
基于GCA的fMRI分析适用于神经影像学发现的连续谱，可连接早期的机制性研究与神经退行性疾病项目中的转化生物标志物开发。
- Discovery Biology：量化定向网络中断，以阐明疾病机制并验证成像靶点。
- Screening：提供可重复、定量的连接性指标，用于候选生物标志物的评估。
- Analytics：提供统计输出结果，支持可靠的组间比较和特定条件下的深入分析。
- Translational Research：将成像读数与疾病进展相匹配，实现从临床前到临床研究的连续性。
- Enterprise Reuse：建立可扩展、可重复使用的分析流程，适用于多种神经退行性疾病中的定向连接性分析。
运营与企业影响
- 科学价值：提高神经退行性疾病研究中预测的可信度，并减少机制上的模糊性。
- 操作价值：标准化神经影像学分析，实现跨研究的可重复性和可扩展性。
- 战略价值：通过实现生物标志物的客观优先级排序，为决策提供依据，并提升资本使用效率。
- 组合影响：支持神经影像学项目组合中的风险调整推进及跨项目可比性。
实施注意事项
- 需要具备神经影像预处理和统计分析的专业知识。
- 依赖于功能磁共振成像（fMRI）设备及专用软件（如 RESTplus）的可及性。
- 要求各研究团队之间在数据格式和命名规范上进行严格的标准化。
- 在不同疾病模型间推广应用时，可能需要进行参数优化与验证。
- 实际限制因素包括软件学习曲线陡峭以及预处理流程的复杂性。
