在水中高效合成多官能团化苯类化合物 通过 过硫酸盐促进的α,β-不饱和化合物与炔烃的苯环化反应
2019年12月16日
本文报道了一种在水中通过过硫酸盐促进的、无金属参与的α,β-不饱和化合物与炔烃的苯环化反应，可用于合成前所未有的多官能团化苯衍生物。
这是一种非常简单的实验装置，符合有机化学的要求，可用于制备多种具有应用价值的多官能团化苯类化合物。该方法的主要优势在于使用水作为溶剂，这不仅便于粗产物混合物的分离，还有助于实现有机化学的可持续发展。本次实验操作将由我实验室的副研究员Dr. Gabriela Souza进行演示。
首先，向含有搅拌子的15毫升试管中加入2毫升蒸馏水。随后依次加入220微升苯酚乙炔、96.8微升2-环己烯-1-酮，以及1.5毫升新配制的1.3摩尔过硫酸铵溶液。用橡胶隔垫封住试管，并插入一根针头，以防止加热过程中可能产生的压力积聚。
将试管置于加热板上的铝制加热块中，在85摄氏度下剧烈搅拌（1,150 RPM）反应8小时。为监测反应进程，取50微升反应液转移至1.5毫升锥形小瓶中，加入50微升乙酸乙酯，振荡混匀。
然后用毛细管收集上层有机相，并将其点样到涂有硅胶的薄层色谱玻璃板上。将该板浸入92:8的正己烷-乙酸乙酯溶液中进行分析。将反应混合物冷却至室温，向试管中加入1毫升乙酸乙酯。
将悬浮液搅拌约1分钟，然后在室温下以2,336 ×g离心1分钟。使用巴斯德移液管移除上层有机相，并将其转移至圆底烧瓶中。再重复加入乙酸乙酯、离心及移除上层液体的操作两次。
使用旋转蒸发仪在减压条件下浓缩上层，得到粗油。将55毫升正己烷与乙酸乙酯按92:8比例配制的混合溶剂加入含有7.5克二氧化硅的烧杯中。搅拌烧瓶以获得均匀的浆液。
将浆液转移至内径为40毫米的层析柱中以装填层析柱。用少量乙酸乙酯溶解粗油，然后将该溶液转移至层析柱中。用试管收集层析柱流出液。
根据薄层色谱（TLC）结果显示仅有一个移动的化合物，进行薄层色谱分析并获得所需纯品。在旋转蒸发仪上减压浓缩目标溶液，并在高真空下至少除去残留挥发性物质一小时。使用氘代氯仿作为溶剂，通过氢谱和碳-13核磁共振谱对纯化后的样品进行分析。
在此方案中，多取代苯以无色油状物形式被分离。通过氢核磁共振和碳-13核磁共振谱图对结构和纯度进行了评估。中心苯环上芳香氢在8.37和7.72 PPM处的峰被用作产物生成的特征信号。
在反应过程中，精确控制反应介质的温度并确保悬浮液得到充分搅拌至关重要。该方法可适用于在水中进行的其他各类转化反应。保留后处理步骤是从未反应介质中获得粗产物混合物的有效方法。
该方法为研究水作为反应介质以及推动更可持续转化反应的设计提供了一种简便高效的途径。出于操作安全考虑，在用橡胶塞密封试管后，务必在加热前插入一根针头，以避免反应过程中产生压力积聚。
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概述
本文报道了一种无金属的苯环化方法，利用过硫酸盐在水中由α,β-不饱和化合物和炔烃合成多官能团化苯环。该技术以水为溶剂，强调可持续性，并有利于产物的分离。
关键研究组成部分
科学领域
- 有机化学
- 可持续实践
- 合成方法学
背景
- 多取代苯类化合物在多种化学应用中具有重要意义。
- 传统方法通常涉及有害的溶剂和试剂。
- 以水作为溶剂可提高化学过程的可持续性。
- 过硫酸盐是有机合成中一种有用的氧化剂。
研究目的
- 开发一种无金属合成多取代苯的方法。
- 展示水作为有机反应溶剂的应用。
- 为研究人员提供一种简单的实验装置。
使用的方法
- 在试管中配制反应混合物。
- 使用蒸馏水作为溶剂。
- 加入苯酚乙炔和2-环己烯-1-酮。
- 加入过硫酸铵以促进反应进行。
主要结果
- 成功合成了多官能团取代的苯类化合物。
- 展示了该反应在水相中的高效性。
- 粗混合物的分离过程简便。
- 该技术符合可持续有机化学的实践原则。
结论
- 该方法为合成复杂有机化合物提供了一种可行的替代途径。
- 以水作为溶剂有助于实现更环保的化学过程。
- 该方法可适用于多种有机合成应用。
常见问题
行业重要性概述
这种可持续的苯环化方法能够在水中利用无金属的过硫酸盐体系合成多官能化苯类化合物，为构建复杂的芳香骨架提供了更环保的替代途径。通过消除有害溶剂和金属催化剂，该方法支持早期药物化学研究，有助于减少环境影响并提高工艺安全性。该方案操作简便，且可通过硅胶插件进行简单的纯化，因而在药物发现过程中适用于快速探索基于苯环的药效团。
生物制药研发中的战略应用
早期发现与靶点验证
- 科学价值：能够快速生成多样化的苯环骨架，用于在苗头化合物筛选中探究构效关系。
- 操作价值：以水作为环境友好的溶剂，简化了工作流程的整合，并减少了与溶剂相关的安全和废物处理问题。
筛选与检测方法开发
- 科学价值：生成结构明确的多取代苯产物，可用于进一步官能化，适用于化合物库的合成。
- 操作价值：便于产物的分离与纯化，支持可放大制备适用于筛选的化合物。
转化与临床前研究
- 科学价值：可获得复杂的苯衍生物，这些衍生物可作为临床前候选化合物合成中的中间体。
- 操作价值：避免了依赖柱层析的步骤，从而实现了从苗头化合物到先导化合物优化阶段的高效推进。
流程与工作流整合
该方法适用于早期发现阶段的工作流程，尤其在先导化合物生成和骨架多样化研究中，优先考虑芳香环核心的可持续合成。
- 发现生物学：支持以苯为基础的分子进行假设驱动型合成，以探索靶点结合与功能调控。
- 筛选：能够制备具有稳定纯度和溶解性特征的化合物库，适用于生化或细胞检测。
- 分析：提供可分离产物，适用于核磁共振（NMR）和液相色谱-质谱联用（LC-MS）表征，确保决策所依赖数据的可靠性。
- 转化研究：通过可放大且可重复的步骤，实现从初始命中化合物合成到临床前候选物开发的连续路径。
- 企业级复用：建立了一种可重复利用、无金属且基于水相的苯环化平台，可广泛应用于多个富含芳香结构的化学型研究项目。
运营与企业影响
- 科学价值：通过可持续合成方法增加可获得的结构多样性，从而提升早期构效关系探索中的预测置信度。
- 操作价值：减少对有机溶剂和有害试剂的依赖，降低操作复杂性和废物处理负担。
- 战略价值：符合绿色化学倡议，提升机构在可持续性指标和法规合规方面的准备水平。
- 项目组合影响：加快含苯环骨架的迭代速度并提升安全性，支持对药物化学项目进行风险调整后的投资决策。
实施注意事项
- 需要具备有机合成经验以及操作过硫酸铵等氧化剂的能力。
- 需要标准的实验室设备，包括加热模块、离心机和旋转蒸发仪。
- 要求持续搅拌和温度控制，以确保不同批次间的可重复性。
- 由于当前适用范围有限，将其应用于其他炔烃或烯烃底物时可能需要进行条件优化。
- 在将产物用于后续生物学测试时，应尽早评估其稳定性和溶解性。
