通过烯醇鎓中间体对酮进行反极性官能团化的两步法方案

通过逆转酮烯醇盐的天然反应性实现其极性反转，可促进生成官能团化碳新化合物的前所未见反应的发展。其关键在于形成明确的亲电性烯醇阳离子物种。基于亲电性烯醇阳离子物种的方法主要优势在于，无需采用传统的多步合成法，可直接使用商业化起始原料，且操作简便。

最近，当我们首次成功表征亲电性烯醇阳离子物种时，萌生了本方法的构想。在过去一年中，我们基于此处介绍的两步法开发了一系列新反应。今天，我们将阐述如何在第一步中生成的烯醇阳离子物种，原位与烯丙基硅烷、芳香化合物、氯离子、叠氮离子以及唑类化合物进行偶联反应。

需要注意的是，该技术的影响可延伸至其他反应，因为可使用的亲核试剂类型相比早期基于高价碘的方法受到的限制大大减少。演示该实验操作的是我们课题组的研究生 Shlomy Arava。在配备有隔膜和磁力搅拌子的干燥圆底烧瓶中，加入 1.5 当量的 Koser 试剂，并用氮气或氩气吹扫烧瓶。

加入干燥的二氯甲烷，使终浓度为 0.234 毫摩尔每升。使用干冰丙酮浴将所得悬浮液冷却至零下 78 摄氏度。然后，缓慢加入 1.5 当量的纯三氟化硼乙醚络合物。

将非均相混合物加热至室温，直至形成黄色溶液，此过程通常在五分钟内完成。随后，将溶液冷却至零下78摄氏度。向冷却后的溶液中，在两到十分钟内逐滴加入一当量预先制备的三甲基硅基醚溶液，以得到烯醇氧鎓物种。

这是该实验方案中最关键的步骤。如果TMS-烯醇醚加入过快，会生成二聚副产物。在-78 °C下，将两当量预先配制的烯丙基三甲基硅烷溶液在搅拌条件下缓慢加入已制备的烯醇阳离子物种溶液中。

五分钟后，移除冷却浴，使反应混合物升至室温。反应完成后，向反应混合物中加入水，并转移至分液漏斗中。随后用二氯甲烷萃取三次，每次萃取所用溶剂体积为反应体积的两到三倍。

接下来，用与合并后反应体积相同量的饱和食盐水洗涤合并的有机相两次。将合并的有机相转移至烧瓶后，加入无水硫酸钠干燥30分钟。随后，通过过滤除去硫酸钠。

然后，在40摄氏度减压条件下，使用旋转蒸发仪除去溶剂。通过硅胶柱层析纯化粗产物，以正己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂，得到纯净的相应α烯丙基酮。对于苄基二甲基癸基氯化铵反应，将两当量预先配制的氯化物溶液在搅拌下逐滴加入至−78摄氏度下制备好的烯醇𬭩物种溶液中。

五分钟后，移除冷却浴，使反应混合物升至室温。进行氮杂化反应时，在负78摄氏度下，将2.5当量的纯净三甲基硅基叠氮化物逐滴加入至已制备的烯醇𬭩物种溶液中，同时搅拌。15分钟后，将反应混合物加热至负55摄氏度，继续搅拌两到三小时，直至薄层色谱（TLC）显示反应完成。

进行唑类反应时，将预先配制的唑溶液4至5当量在搅拌下逐滴加入已制备的烯醇氧鎓物种溶液中，反应温度为-78摄氏度。15分钟后，将反应混合物升温至-55摄氏度，并继续搅拌4至8小时，直至薄层色谱（TLC）显示反应完成。进行芳基化反应时，将预先配制的芳香族底物溶液1.6当量在搅拌下逐滴加入已制备的烯醇氧鎓物种溶液中，反应温度为-78摄氏度。

芳香底物添加完毕后，将混合物温度升至零下55摄氏度，搅拌20分钟，直至薄层色谱（TLC）显示反应完成。在α官能团化反应中，可成功使用多种不同的酮类化合物，以获得较高产率的产物，这一点在叠氮化反应中已得到证实。该反应适用于在酮的α位引入唑类化合物，其适用范围包括大多数常见的单环和双环含氮杂环化合物。

该烯丙基化反应的适用范围包括烯丙基、巴豆基和戊烯基三甲基硅烷。芳基化反应适用于吲哚和富电子苯衍生物，仅需使用1.5至1.6当量的芳香底物即可。噻吩、呋喃和吡咯也是良好的底物，但产物收率略低，且需要五当量的芳香底物。

掌握之后，对于大多数反应，该方案的两个步骤可在五小时内完成，而唑类偶联反应则需过夜。在进行此操作时，需注意在生成烯醇鎓物种时应缓慢加入TMS-烯醇盐，以避免烯醇盐发生二聚副反应。切记叠氮化合物具有潜在危险性，操作时应采取适当预防措施，例如控制反应规模。

在完成烯丙基化反应后，可进一步引入烯丙基以构建季碳中心，而这一点是其他方法无法实现的。采用芳基化反应则无需使用过渡金属催化剂或卤代芳香起始原料，只需使用芳香族底物即可。

观看本视频后，我们希望您能熟悉烯醇负离子极性反转这一概念，并激发您开发新反应的兴趣。