Perspectives on Neuroscience

Wie üblich sind methodologische Entwicklungen die Hauptursache für Fortschritte in den Naturwissenschaften. Natürlich folgen darauf konzeptionelle Entwicklungen und verlaufen parallel, aber ich denke, dass die enorme Ausweitung des Bereichs der Neurowissenschaften durch eine Reihe methodologischer Durchbrüche auf der untersten Ebene ausgelöst wurde. Dies waren die Fortschritte im Bereich der Molekularbiologie, der Gentechnik, die Modellsysteme für die Untersuchung der Entwicklung und bestimmter Krankheiten bereitstellten.

Diese Techniken stellten ebenfalls äußerst wertvolle Werkzeuge für die biochemische und molekulare Identifizierung von Neuronen bereit. Wir erkannten ein Ausmaß an Differenzierung morphologisch scheinbar identischer Neuronen, die mit unterschiedlichen molekularen Apparaturen ausgestattet sind. All dies verdanken wir der Entwicklung der Molekularbiologie.

Ein zweiter wichtiger Faktor war meiner Meinung nach die Entwicklung nicht-invasiver Bildgebungstechnologien. Denn dies ermöglichte uns, eine große Anzahl von Konzepten, die in der Tierversuchsforschung entwickelt wurden, auf Untersuchungen an menschlichen Probanden zu übertragen. Hierbei handelt es sich um die funktionelle Magnetresonanztomographie und die Positronen-Emissions-Tomographie.

Auch die Einführung der Magnetoenzephalographie, die eine deutlich bessere räumliche Auflösung bei der Analyse elektrischer Aktivität im Gehirn ermöglichte, führte zu einer erheblichen Ausweitung des Forschungsbereichs. Dann denke ich, war ein nicht zu vernachlässigender Faktor die Verfügbarkeit – die zunehmende Verfügbarkeit – massiver Rechenleistung, denn als die Neurobiologie mehrkanalige Ableitungstechniken anwandte, die ich für wesentlich bei der Analyse von Netzwerkeigenschaften von Neuronen halte, wurden die Daten zunehmend komplex, und es wurde immer unmöglicher, die Daten lediglich durch bloßes Betrachten auszuwerten, wie es noch in den klassischen Zeiten möglich war, als ich in diesem Bereich begann und es noch keine Computer gab. Wir mussten Kreuzkorrelationsanalysen durchführen, indem wir lange Papierstreifen abschnitten und sie über den Boden schoben.

Die Verfügbarkeit von Rechenleistung hat daher zumindest die Systemphysiologie stark vorangebracht. Ich denke, sie hatte einen wesentlichen Einfluss auf diese Entwicklungen. Und nicht zuletzt ermöglichte uns die Verfügbarkeit dieser Recheneinrichtungen auch die Behandlung von Eigenschaften neuronaler Netzwerke auf theoretischer Ebene.

Die von neuronalen Netzwerken gezeigten Dynamiken sind derart komplex, dass nur Modellierungsstudien und theoretische Ansätze es uns ermöglichen, fundierte Hypothesen zu formulieren. Auch bei der Suche nach neuronalen Codes können wir nicht auf diese Suchwerkzeuge verzichten. Ich denke daher, dass insgesamt diese methodologischen Entwicklungen für die enorme Ausweitung der Neurowissenschaften verantwortlich waren, die meines Erachtens in keiner anderen wissenschaftlichen Disziplin ihresgleichen hat.

Was meine eigene Forschung betrifft, gibt es zwei Abschnitte in meiner Biografie. Zunächst untersuchte ich Entwicklungsprozesse im Gehirn. Besonders interessierten mich Entwicklungsprozesse, die nach der Geburt durch Erfahrungen geprägt werden.

Die Begründung für diesen Ansatz war, dass ich der Ansicht war, die Organisation des ausgereiften Gehirns sei so komplex, dass wir besser die Entwicklungsprinzipien untersuchen und versuchen sollten, sie zu verstehen, um anschließend abzuleiten, wozu diese Entwicklungsprozesse letztendlich führen. Doch dann veränderte eine zufällige Entdeckung, die tatsächlich in genau diesem Labor stattfand, in dem wir gerade sitzen, mein Leben, weil ich unbeabsichtigt feststellte, dass Neuronen im primären visuellen Kortex von Kätzchen, die wach waren und tatsächlich hinter mir auf dem Tisch saßen und ein wanderndes Gittermuster betrachteten, in eine hochsynchronisierte oszillatorische Aktivität eingebunden wurden, die ich weder auf eine Degradierung des Reizes noch auf die Netzfrequenz in Deutschland mit 50 Zyklen zurückführen konnte, da es sich um eine Oszillation im Bereich von 40 Hertz handelte. Damit sah ich zum ersten Mal, dass räumlich verteilte Neuronen ihre Aktivität mit sehr hoher Präzision im Millisekundenbereich über ziemlich große Distanzen hinweg koordinieren konnten.

Und dies löste die Idee aus, dass möglicherweise die Zeit als Kodierungsraum für die Koordination verteilter neuronaler Antworten genutzt wird. Diese Möglichkeit erschien mir so interessant, dass ich beschloss, das bis dahin so verehrte Fachgebiet der Entwicklungsneurobiologie zu vernachlässigen und den Großteil unserer Bemühungen der weiteren Analyse dieses Phänomens zu widmen. Das ist nun fast 15 Jahre oder länger her.

Und seitdem verbrachten wir den größten Teil unserer Zeit mit Mehrfach-Ableitungen und der Suche nach räumlich-zeitlichen Mustern in verteilten neuronalen Netzwerken, da wir fest davon überzeugt sind, dass Informationen nicht nur in der Entladungsrate von Neuronen kodiert sind, wie klassischerweise angenommen und bestätigt wird, sondern dass zusätzliche Informationen in den präzisen zeitlichen Beziehungen zwischen den einzelnen Neuronenentladungen enthalten sind, und zwar mittels Korrelationen mit Nullphasenlage. Die präzise zeitliche Übereinstimmung ist daher vermutlich nur die Spitze des Eisbergs – aber eine wichtige Spitze, da synchronisierte Aktivität in neuronalen Netzwerken besonders interessant ist, weil sie sich sehr leicht ausbreitet. Synchronisierte Antworten stellen ein Mittel dar, die Aussagekraft neuronaler Reaktionen mit hoher zeitlicher Präzision zu verstärken.

Es kann einzeln für jeden Aktionspotentialausschlag durchgeführt werden. Die anfängliche Hypothese war, dass diese Synchronisation in peripheren Stadien der sensorischen Verarbeitung genutzt wird, um Beziehungen zwischen Merkmalen herzustellen, die von räumlich verteilten Neuronen verarbeitet werden. Seitdem haben viele weitere Labore die Suche nach Synchronisationsphänomenen aufgenommen.

Ich denke, es begann in Europa mit Kollegen wie RI, die EEG-Techniken anwandten, um synchronisierte oszillatorische Aktivität im Gehirn zu untersuchen und diese Aktivitäten kognitiven Funktionen zuzuordnen. Seitdem wurde die Rolle von Oszillationen und Synchronizität auf sehr kontroverse Weise diskutiert. Anfängliche Zweifel an der Existenz dieses Phänomens wurden meines Erachtens inzwischen widerlegt, und wir alle beschäftigen uns nun mit der Suche nach funktionellen Konsequenzen.

Und es gibt eine ganze Fülle von Hypothesen darüber, was das bedeuten könnte. Spiegelt die Anhäufung dieser gewaltigen Datenmenge, mit der wir heutzutage konfrontiert sind und derer wir uns nur schwerlich bewältigen können, echten Fortschritt wider? Sicherlich spiegelt sie Fortschritt wider, da wir immer mehr Fakten und Einzelheiten über die Organisation von Neuronen, neuronalen Netzwerken und dem Gehirn als Ganzem erfahren.

Und dies ist eine notwendige Konsequenz der klassischen analytischen Ansätze, die in den Naturwissenschaften angewendet werden. Man isoliert ein Teilsystem und beschreibt es anschließend mit immer größerer Genauigkeit. Doch dies stellt nur die eine Hälfte des wissenschaftlichen Bemühens dar.

Was wir außerdem benötigen, ist die induktive Strategie. Dies ist die Synthese all dieser Daten. Und mit dem, was wir jetzt konfrontiert sind, ist, dass wir eine enorme Menge an Wörtern haben.

Wir verfügen über einen enormen Wortschatz, der schwer zu merken ist, aber uns fehlt die Syntax, um diese Wörter in vielen Bereichen zu sinnvollen Sätzen zusammenzufügen. Dies gilt insbesondere für die Systemneurowissenschaft. Daher benötigen wir meiner Ansicht nach mehr Theorie, da die Bedingungen derart komplex geworden sind, dass annähernd verbale Beschreibungen vermutlich nicht mehr ausreichen, um diesen synthetischen Prozess zu erfassen oder zu bewältigen.

Wir benötigen formale Beschreibungen, wir brauchen Analysewerkzeuge, die es uns ermöglichen, Modelle zu erstellen, und dies erfordert sehr leistungsstarke Berechnungen. Und dann benötigen wir natürlich synthetisch denkende Personen. Das ist vermutlich im Moment der wichtigste Bestandteil.

Menschen, die eine große Menge an Details zu sinnvollen Hypothesen oder Konzepten bündeln können. Man kann diesen Prozess natürlich fördern, indem man die geeignete Umgebung bereitstellt, und weltweit sind Bestrebungen erkennbar, solche Umgebungen zu schaffen, indem Institutionen eingerichtet werden, die gewöhnlich als Institut für Computational Neuroscience oder Institut für Theoretische Neurowissenschaft bezeichnet werden. Vorerst existieren viele dieser Einrichtungen noch weitgehend isoliert und sind nicht ausreichend mit experimentellen Institutionen verknüpft.

Im Idealfall hätte man, und man möchte eine sehr enge Zusammenarbeit zwischen Theoretikern und Experimentalphysikern sehen, wie sie in der Physik so fruchtbar war, wo theoretische und experimentelle Physiker sehr eng und frei zusammenarbeiten, Daten und Ideen austauschen und dies ohne Eifersucht tun, was in unserem Fachgebiet noch nicht der Fall ist. Aber ich denke, die Biologie nähert sich nun einer Schwelle, an der sie reif genug ist, um theoretische Ansätze sinnvoll zu unterstützen. Und hier in Frankfurt haben wir das Frankfurt Institute of Advanced Studies genau zu diesem Zweck gegründet, weil ich erlebt habe, dass Physiker und Mathematiker, also Theoretiker im Allgemeinen, wenn sie in ein experimentelles Institut eingebettet sind, dazu neigen, marginalisiert zu werden.

Sie haben nicht genügend Kollegen, mit denen sie sprechen können, da Biologen normalerweise nicht in ihrer Sprache ausgebildet sind. Daher entstand die Idee, ein Institut zu gründen, in dem mehrere Modellsysteme, biologische Modellsysteme, die gemeinsam haben, aus mehreren Komponenten zu bestehen und eng miteinander gekoppelt zu sein – wie das Mondsystem oder das Gehirn –, von Theoretikern untersucht werden. Man hoffte, dass diese Theoretiker gemeinsame Prinzipien in diesen komplexen, selbstorganisierenden Systemen entdecken und analytische Werkzeuge sowie Methoden zur Modellbildung austauschen könnten. Und ich denke, es hat funktioniert, denn innerhalb von etwa einem Jahr wuchs dieses Institut von null auf 120 Wissenschaftler an.

Und die besondere Struktur dieses Instituts, die für Kollegen in Amerika nicht überraschend ist, in Europa jedoch durchaus außergewöhnlich ist, besteht darin, dass das Institut ausschließlich durch private Spenden finanziert wird. Es handelt sich nicht um ein universitäres Institut; es ist zwar mit der Universität in Frankfurt verbunden, wird aber aus einem anderen Grund finanziert, nämlich weil es unmöglich war, ein solches interdisziplinäres Vorhaben innerhalb der herkömmlichen Fakultäten zu etablieren, da dort tatsächlich Disziplinübergreifendes stattfindet, das Fakultätsgrenzen überschreitet und offenbar nur realisierbar ist, indem man ein eigenes Gebäude errichtet und Menschen aus sehr unterschiedlichen Disziplinen unter einem Dach versammelt. Obwohl diese Begriffe ursprünglich aus physikalischen Systemen stammen, erfassen sie dennoch einige Eigenschaften des Gehirns, da das Gehirn eindeutig ein selbstorganisierendes System ist.

Es gibt keinen Dirigenten im Gehirn, der alle verteilten Prozesse koordinieren könnte. Das Gehirn entwickelt sich auf selbstorganisierende Weise durch die Interaktion zwischen Genen und Umwelt. Es gibt keinen Lehrer, es gibt keinen Bauplan a priori.

Und schließlich trifft der Begriff sehr gut auf das zu, was wir ständig in komplexen Systemen beobachten, nämlich dass komplexe Systeme tendenziell Eigenschaften aufweisen, die sich weder beschreiben noch aus den Eigenschaften der einzelnen Bestandteile erschließen lassen. Und das Gehirn ist ein besonders anschauliches Beispiel für diese Tatsache, die uns aus allen komplexen Systemen bekannt ist und bei dem nichts Besonderes am Gehirn selbst liegt. Was das Gehirn besonders macht, ist, dass wir auf der einen Seite materielle Prozesse haben, neuronale Wechselwirkungen, die aus der Perspektive einer dritten Person beschrieben werden können, so wie alle anderen Prozesse in unserer Umgebung.

Und dass aus diesen neuronalen Interaktionen mentale Phänomene entstehen, psychologische Phänomene wie Emotionen, Gedanken, Entscheidungen. Es gibt also Realitäten, die ich als soziale Realitäten bezeichnen möchte und die durch die Interaktion zwischen Gehirnen entstehen oder hervorgebracht werden, die miteinander kommunizieren, einander widerspiegeln, einander Eigenschaften zuschreiben – man könnte „Gehirne“ durch „Personen“ ersetzen, das spielt letztlich keine Rolle, denn das, was die Person ausmacht, ist schließlich das Gehirn in seiner körperlichen Einbettung; und aufgrund dieser Interaktionen entstehen Phänomene, die als reale Phänomene betrachtet werden müssen, sie sind Realitäten, doch sie müssen in einer anderen Sprache beschrieben werden als die Phänomene, die sie hervorbringen, die an ihrer Entstehung zugrunde liegen, nämlich die neuronalen Interaktionen. Deshalb halte ich dies für einen klassischen Fall von Emergenz, bei dem durch ein komplexes System etwas Neues generiert wird; niemand wäre jemals in der Lage, aus der Kenntnis – selbst aus der vollständigen Kenntnis von Neuronen und sogar aus der vollständigen Kenntnis neuronaler Netzwerke – abzuleiten, dass diese bei ihrer Wechselwirkung fähig sind, Wertsysteme zu entwickeln.

Ich denke, das Hauptproblem bei unseren Bemühungen, Gehirne zu reparieren, liegt darin, dass Neuronen im zentralen Nervensystem nicht leicht regenerieren und es nicht mögen, ihre Fortsätze erneut auszubilden, sobald diese durchtrennt wurden – aus Gründen, die wir nicht kennen. Möglicherweise gab es keinen evolutionären Druck für die Entwicklung solcher Mechanismen, da Gehirnschäden, die tatsächlich zum Zelltod im großen Maßstab führen, gewöhnlich mit dem Überleben unvereinbar waren. Das große Problem bei der Wiederherstellung beschädigter neuronaler Netzwerke besteht darin, dass es schwierig ist, den Entwicklungsprozess nachzuvollziehen.

Das reife Gehirn zeichnet sich durch eine äußerst komplizierte Verschaltung aus, die schrittweise in einem komplexen Selbstorganisationsprozess entstanden ist, der durch den Dialog zwischen den Genen und der zunehmend differenzierteren zellulären Umgebung gesteuert wurde, die sich während der Entwicklung ständig verändert. Und dieser Prozess ist im Wesentlichen ein bottom-up-Prozess. Periphere Strukturen reifen zuerst aus, durchlaufen anschließend kritische Phasen, und die Konnektivität wird fixiert, sodass die höheren Entwicklungsstufen auf das bereits Aufgebaute vertrauen können und sich dann entsprechend dem bereits Vorhandenen organisieren.

Und dieser Prozess läuft beim Menschen bis zum Alter von 20 Jahren weiter, danach verfestigt sich die Verschaltung, und dann müssen wir mit dem Gehirn leben, das wir zu diesem Zeitpunkt besitzen. Es gibt weitere Veränderungen durch Lernen und neuroplastische Anpassung, doch diese sind begrenzt. Wenn man nun Neurone auf höheren Verarbeitungsstufen ersetzen würde, beispielsweise durch Injektion von Stammzellen, wissen wir bereits, dass diese sich differenzieren können, dass ihre Vorläuferzellen zu Neuronen werden können, doch das Problem ist, ob sie die Partner finden werden, mit denen sie interagieren müssen.

Wird die Information noch vorhanden sein, die während der Entwicklung zur Verfügung stand und das Axonwachstum sowie die Bildung spezifischer Verbindungen lenkte? Und wir wissen, dass diese Information zu einem großen Teil nicht mehr verfügbar ist, weil die Gene, die benötigt werden, um die notwendigen Markermoleküle zu exprimieren, nach Abschluss der Entwicklung abgeschaltet werden. Wahrscheinlich ist es notwendig, nicht nur Zellen bereitzustellen, die sich in Neuronen und natürlich auch in Gliazellen differenzieren können, sondern auch die Gene wieder einzuschalten – oder dem Organismus dabei zu helfen, sie einzuschalten –, die während des Entwicklungsprozesses aktiv waren und die Expression der gesamten molekularen Maschinerie steuerten, die den Zellen vorgibt, mit wem und wo sie Verbindungen eingehen sollen.

Und was sich natürlich nicht leicht wiederherstellen lässt, ist die gesamte idiosynkratische Verschaltung und die Anpassung des synaptischen Spiels, die auf Lernprozessen beruht. Die neu integrierten Neuronen werden natürlich keinerlei Andenken, keinerlei Erinnerung an die Erfahrungen besitzen, die in die Morphologie, Struktur und Funktion der verschwundenen Neuronen eingraviert wurden. Es gibt daher gewisse Grenzen hinsichtlich der Wiederherstellungsfähigkeit.

Und wie wir in diesem Moment erkennen, gibt es bestimmte Bereiche im Gehirn, in denen dies weniger problematisch zu sein scheint, weil die Natur dort eine lebenslange Regeneration von Neuronen vorgesehen hat und offenbar die dafür notwendige molekulare Maschinerie aktiv gehalten hat, um die fortwährende Regeneration und Einlagerung von Neuronen zu fördern, wie im Hippocampus und im Riechkolben. Bei anderen Strukturen hingegen, wo dies vermutlich erhebliche Probleme verursacht, wurden bisher erste Ersatzversuche unternommen, die bereits gewisse Erfolge zeigten, wenn auch noch nicht zufriedenstellend, und zwar in den modulatorischen Systemen, bei denen die topologische Spezifität weniger problematisch ist. Diese Systeme funktionieren eher wie endokrine oder parakrine Systeme, die bestimmte Transmitter freisetzen, die erforderlich sind, um ein bestimmtes Maß an Erregbarkeit aufrechtzuerhalten.

Diese Systeme sind leichter ersetzbar, da Spezifität weniger problematisch ist, doch die Zukunft wird zeigen, wie weit wir hier vorankommen. Sicherlich sehr vielversprechende Ansätze bestehen darin, das Wachstum von Axonen in mehreren Rückenmarksbereichen wiederherzustellen, indem Faktoren gehemmt werden, die das Wachstum im Erwachsenenalter inhibieren, und Mechanismen aktiviert werden, die während der Entwicklung wirksam werden und das Wachstum fördern. In diesem Bereich gibt es ermutigende Erfolge, doch man sollte auch die Möglichkeit neuronaler Prothetiken sehr ernsthaft in Betracht ziehen, um neuronale Aktivität von Stellen aufzuzeichnen, an denen sie noch vorhanden ist, und anschließend über mechanische Vorrichtungen und Computer-Schnittstellen Aktoren anzusteuern, die diese Aktivität in Aktion für das motorische System umsetzen können.

Oder umgekehrt, auf der sensorischen Seite funktionieren Cochlea-Implantate bereits hervorragend. Derzeit gibt es Versuche, Netzhautimplantate zu entwickeln, um bei Menschen mit Netzhautdegeneration grundlegende Sehfunktionen wiederherzustellen. Eine sehr vielversprechende Möglichkeit besteht zudem darin, lichtgesteuerte Ionenkanäle in Netzhautzellen einzubringen, sodass Zellen, die normalerweise nicht lichtempfindlich sind – beispielsweise die Ganglienzellen oder die Bipolarzellen – lichtempfindlich werden. Dadurch könnte prinzipiell eine Funktion wiederhergestellt werden, die durch den Verlust der Photorezeptoren verloren geht, indem die Lichtempfindlichkeit einfach auf Neuronen zweiter oder dritter Ordnung übertragen wird.

Dies ist bereits in der Tierversuchsforschung möglich. Es könnte ein weiterer vielversprechender Ansatz sein, dem man nachgehen sollte. Ich denke, Europa verfügt über eine sehr starke Tradition in der Entwicklung von Konzepten Ende des 19. Jahrhunderts, die jene bahnbrechenden Persönlichkeiten hervorgebracht haben, die teilweise die Grundlagen für die spätere experimentelle Neurobiologie gelegt haben.

Sie sind zudem die großen Vorfahren einer beträchtlichen Zahl von Systemphysiologen, die in Europa tätig waren. Ich denke, es gibt eine gute Tradition der Systemneurowissenschaften in Europa, die zu Zeiten, als die Theorie linearer Systeme noch ihren Höhepunkt erreichte, in der Kybernetik – wie sie damals genannt wurde – in Europa einige sehr starke Vertreter hatte, wie zum Beispiel Rehad. Danach kam, so etwas wie eine nicht-ikonische, sondern eine molekulare Wende, sowohl in Europa als auch anderswo, bei der die Molekularbiologie die Oberhand gewann und viele der systemorientierten Ansätze verdrängte.

Teilweise, weil es anfangs kostengünstiger war, mit isolierten Organen zu arbeiten als mit ganzen Tieren, teilweise, weil damals nicht-invasive Technologien nicht zur Verfügung standen und bestimmte Untersuchungen an Tieren nicht möglich waren, die heute an menschlichen Probanden durchgeführt werden können. Ich denke jedoch, dass eine starke Renaissance der Systemphysiologie stattfindet, auch wenn wir in Europa einen harten Kampf gegen Tierschützer im Hinblick auf die Grundlagenforschung führen müssen – dies ist ein wirklich kritisches Thema. Die Labore, die können, erhalten immer seltener die Genehmigung, mit Primaten zu arbeiten, und auch die Zahl jener, die noch über eine solche Genehmigung verfügen, nimmt ab.

Das trifft auch auf uns zu, da wir stark der öffentlichen Kritik ausgesetzt sind, dennoch erlebt die Systemneurowissenschaften eine Renaissance. Meiner Ansicht nach gibt es hierfür gute Gründe, denn wir werden sie zunehmend benötigen, um aus der Fülle an Daten, die über die Eigenschaften von Neuronen und kleinen Schaltkreisen gesammelt werden, einen Sinn zu gewinnen. Diese Daten können nur dann integriert werden, wenn wir Konzepte aus der Systemneurowissenschaft nutzen, die sich auf die Natur des neuronalen Codes, die Zusammenarbeit von Hirnarealen, die globale Koordination von Prozessen sowie die verteilte Informationsverarbeitung beziehen.

All diese Fragen werden derzeit intensiv diskutiert, und wir benötigen einfach weitere Experimente in diese Richtung. Und ich denke, Europa steht nicht schlecht da, um dies zu leisten. Auch Israel sollte man nicht vergessen; man sollte den Beitrag, auch den konzeptionellen Beitrag unserer Kollegen in Israel, nicht unterschätzen, der beträchtlich ist.