Perspectivas sobre la neurociencia

Como es habitual, la principal causa del progreso en las ciencias naturales son los avances metodológicos. Por supuesto, los desarrollos conceptuales siguen y avanzan en paralelo, pero considero que la enorme expansión del campo de las neurociencias fue impulsada por una serie de avances metodológicos a nivel más elemental. Estos fueron los progresos en el ámbito de la biología molecular y la ingeniería genética, que proporcionaron sistemas modelo para el estudio del desarrollo y de ciertas enfermedades.

Estas técnicas también proporcionaron herramientas extremadamente valiosas para la identificación bioquímica y molecular de neuronas. Aprendimos sobre un grado de diversificación de neuronas que morfológicamente parecen idénticas, pero que poseen maquinarias moleculares diferentes. Todo esto lo debemos al desarrollo de la biología molecular.

Un segundo factor importante, en mi opinión, fue el desarrollo de tecnologías de imagen no invasivas, ya que esto nos permitió trasladar una gran cantidad de conceptos desarrollados en experimentación animal a investigaciones en sujetos humanos. Así, esta es la tomografía por emisión de positrones de resonancia magnética funcional.

Asimismo, la introducción de la holografía magnetoencefálica, que permitió una resolución espacial mucho mejor para el análisis de la actividad eléctrica en el cerebro, condujo a una expansión sustancial del campo. Luego, considero que un factor no despreciable fue la disponibilidad, cada vez mayor, de una potencia computacional masiva, ya que a medida que la neurobiología comenzó a aplicar técnicas de registro multilocal, que considero esenciales para el análisis de las propiedades de las redes neuronales, los datos se volvieron progresivamente más complejos y resultó cada vez más imposible evaluarlos simplemente observándolos, como en los tiempos clásicos cuando comencé en este campo, cuando no existían computadoras. Teníamos que realizar análisis de correlación cruzada cortando largas tiras de papel y desplazándolas sobre el suelo.

Por lo tanto, la disponibilidad de capacidad de cálculo ha avanzado enormemente, al menos, la fisiología de sistemas. Creo que tuvo un impacto importante en estos desarrollos. Y finalmente, aunque no menos importante, la disponibilidad de estas instalaciones informáticas también nos permitió abordar las propiedades de las redes neuronales a un nivel teórico.

La dinámica exhibida por las redes neuronales es tan compleja que solo los estudios de modelado y los enfoques teóricos nos permiten formular hipótesis fundamentadas. Además, para la búsqueda de códigos neuronales, no podemos avanzar sin estas herramientas de búsqueda. Por lo tanto, considero que en conjunto estos avances metodológicos fueron responsables de la gran expansión de las neurociencias, la cual, en mi opinión, es sin precedentes en cualquier disciplina científica.

En lo que respecta a mi propia investigación, hay dos partes en mi biografía. Inicialmente estudié los procesos del desarrollo en el cerebro. Me interesaban particularmente los procesos del desarrollo que son moldeados por la experiencia después del nacimiento.

Y la justificación de este enfoque era que consideraba que la organización del cerebro maduro es tan compleja que era preferible estudiar los principios del desarrollo, tratar de comprenderlos y tratar de extrapolar a qué darán lugar finalmente estos procesos de desarrollo. Pero luego, un hallazgo accidental que ocurrió precisamente en este laboratorio donde estamos sentados cambió mi vida, porque descubrí inadvertidamente que las neuronas en la corteza visual primaria de gatitos que estaban despiertos, sentados realmente sobre la mesa detrás de mí observando una rejilla en movimiento, entraron en una actividad oscilatoria altamente sincrónica que no pude atribuir ni a una degradación del estímulo ni al interruptor principal en Alemania de 50 ciclos, ya que se trataba de una oscilación en el rango de 40 hertz. Y así, por primera vez, vi que neuronas distribuidas espacialmente podían coordinar su actividad con una precisión muy alta en el rango de milisegundos a lo largo de distancias bastante grandes.

Y esto desencadenó la idea de que quizás el tiempo se utiliza como un espacio de codificación para la coordinación de respuestas neuronales distribuidas. Encontré esta posibilidad tan interesante que decidí apartarme del tan querido campo de la neurobiología del desarrollo e invertir la mayor parte de nuestros esfuerzos en el análisis más profundo de este fenómeno. Y esto fue hace ahora casi 15 años o más.

Y desde entonces hemos dedicado la mayor parte de nuestro tiempo a grabaciones multilocal y a la búsqueda de patrones espaciotemporales en redes neuronales distribuidas, porque es nuestra firme convicción de que la información no solo se codifica en la tasa de descarga de las neuronas, como se asume y confirma clásicamente, sino que información adicional se codifica en las relaciones temporales precisas entre las descargas individuales de las neuronas, mediante correlaciones de fase cero. Así, la coincidencia precisa es probablemente solo la punta del iceberg. Pero una punta importante, porque la actividad sincrónica es particularmente interesante en las redes neuronales, ya que se propaga muy fácilmente; la sincronización de respuestas es un medio para realzar la saliencia de las respuestas neuronales con gran precisión temporal.

Puede realizarse sobre la base de cada espiga individual. Y la hipótesis inicial era que esta sincronización se utiliza en etapas periféricas del procesamiento sensorial para establecer relaciones entre características que son procesadas por neuronas distribuidas espacialmente. Desde entonces, muchos laboratorios más se han dedicado a la búsqueda de fenómenos de sincronización.

Creo que comenzó en Europa con colegas como RI, quien aplicó técnicas de EEG para evaluar la actividad oscilatoria sincrónica en el cerebro y relacionar estas actividades con funciones cognitivas. Desde entonces, el papel de las oscilaciones y la sincronía ha sido objeto de debate de manera muy controvertida. Las dudas iniciales sobre si este fenómeno podría existir ya han sido refutadas, según creo, y ahora todos estamos comprometidos en la búsqueda de sus consecuencias funcionales.

Y existe una gran variedad de hipótesis sobre lo que eso podría significar. ¿Acaso la acumulación de esta enorme cantidad de datos con la que actualmente nos enfrentamos y que nos resulta muy difícil manejar refleja un progreso real? Ciertamente refleja progreso, porque llegamos a conocer cada vez más hechos y detalles sobre la organización de las neuronas, las redes neuronales y el cerebro en su conjunto.

Y esta es una consecuencia necesaria de los enfoques analíticos clásicos que se aplican en las ciencias naturales. Se aísla un subsistema y luego se describe con un detalle cada vez mayor. Pero esto es solo una mitad del esfuerzo científico.

Lo que también necesitamos es la estrategia inductiva. Esta es la síntesis de todos esos datos. Y lo que ahora tenemos frente a nosotros es que contamos con una gran cantidad de palabras.

Tenemos un vocabulario enorme que es difícil de recordar, pero nos falta la sintaxis para unir esas palabras en oraciones con significado en muchos dominios. Este es particularmente el caso en la neurociencia de sistemas. Por lo tanto, necesitamos, según creo, más teoría, porque las condiciones se han vuelto tan complejas que las descripciones casi verbales probablemente ya no sean suficientes para comprender o llevar a cabo este proceso sintético.

Necesitamos descripciones formales, necesitamos herramientas de análisis que nos permitan generar modelos, y esto requiere cálculos muy potentes. Y luego, por supuesto, necesitamos pensadores sintéticos. Ese probablemente sea el ingrediente más importante en este momento.

Personas que pueden agrupar una gran cantidad de detalles en hipótesis o conceptos significativos. Ahora, por supuesto, se puede fomentar este proceso proporcionando el entorno adecuado y, a nivel mundial, se observan esfuerzos por crear dichos entornos mediante la generación de instituciones que generalmente se denominan Instituto de Neurociencia Computacional o Instituto de Neurociencia Teórica. Por el momento, muchos de estos lugares aún existen de forma aislada y no están suficientemente vinculados a instituciones experimentales.

En ideal, uno tendría, uno desearía observar una cooperación muy estrecha entre teóricos y experimentales, como ha sido tan fructífera en la física, donde los físicos teóricos y los físicos experimentales colaboran muy estrechamente, intercambian libremente datos e ideas, y hacen esto sin celos, lo cual aún no es el caso en nuestro campo. Pero creo que la biología ahora se acerca a un umbral en el que ya es lo suficientemente madura como para respaldar en forma significativa los enfoques teóricos. Y aquí en Frankfurt, hemos fundado el Instituto de Estudios Avanzados de Frankfurt exactamente con ese propósito, porque experimenté que los físicos y matemáticos, los teóricos en general, cuando están integrados en un instituto experimental, tienden a quedar marginados.

No tienen suficientes colegas con quienes hablar porque normalmente los biólogos no están capacitados en su idioma. Por eso surgió la idea de crear un instituto en el que varios sistemas modelo, sistemas biológicos modelo que tienen en común ser sistemas multicomponentes estrechamente acoplados, como el sistema lunar o el cerebro, fueran estudiados por teóricos, con la esperanza de que estos pudieran descubrir principios comunes en estos complejos sistemas autoorganizados y de que pudieran compartir herramientas analíticas, herramientas para la elaboración de modelos. Y creo que funcionó, porque en aproximadamente un año este instituto pasó de cero a 120 científicos.

Y la estructura especial de este instituto, que no sorprende a colegas en América, pero que es bastante excepcional en Europa, es que este instituto se financia exclusivamente con fondos privados de donantes. No es un instituto universitario, está vinculado a la universidad en Frankfurt, pero se financia de una manera diferente por la sencilla razón de que era imposible instalar una empresa tan interdisciplinaria dentro de las facultades convencionales porque lo que ocurre allí es verdaderamente interdisciplinario, traspasa facultades y parece realizable únicamente mediante la construcción de un edificio independiente y la reunión de personas provenientes de disciplinas muy diferentes bajo un mismo techo. Aunque esos términos se tomaron inicialmente de sistemas físicos, aún capturan algunas de las características del cerebro, porque el cerebro es claramente un sistema autoorganizado.

No existe un conductor en el cerebro que coordine todos los procesos distribuidos. El cerebro se desarrolla de manera autoorganizada mediante la interacción entre los genes y el entorno. No hay un instructor, no hay un plano predeterminado.

Y finalmente, el término se aplica muy bien a lo que observamos todo el tiempo en sistemas complejos, a saber, que los sistemas complejos tienden a exhibir propiedades que no pueden describirse ni inferirse a partir de las propiedades de sus componentes. Y el cerebro es un ejemplo particularmente claro de este hecho, que conocemos en todos los sistemas complejos y en el que no hay nada especial respecto al cerebro. Algo que sí es especial en el cerebro es que tenemos, por un lado, procesos materiales, interacciones neuronales que pueden describirse desde una perspectiva en tercera persona como cualquier otro proceso en nuestro entorno.

Y que a partir de estas interacciones neuronales surgen fenómenos mentales, fenómenos psicológicos como emociones, pensamientos y decisiones. Así pues, existen realidades que me gustaría denominar realidades sociales, las cuales emergen o llegan a ser mediante la interacción entre cerebros que se comunican entre sí, se reflejan mutuamente y se atribuyen propiedades unos a otros. Podría sustituirse «cerebros» por «personas», en realidad no importa, porque lo que constituye a la persona es, al final, el cerebro en su contexto corporal; y debido a estas interacciones, surgen fenómenos que deben considerarse fenómenos reales, son realidades, pero deben describirse en un lenguaje diferente al de los fenómenos que los generan, es decir, aquellos que están en su origen, a saber, las interacciones neuronales. Por tanto, considero que este es un caso clásico de emergencia, en el que un sistema complejo genera algo nuevo; nadie podría inferir jamás, a partir del conocimiento completo de las neuronas, ni siquiera del conocimiento completo de redes neuronales, que son capaces de desarrollar sistemas de valores cuando interactúan entre sí.

Considero que el principal problema en nuestros esfuerzos por reparar los cerebros, aparte del hecho de que las neuronas no se regeneran fácilmente en el sistema nervioso central, es que no tienden a extender sus procesos una vez que han sido seccionados, por razones que desconocemos. Quizás no hubo una presión evolutiva sobre el desarrollo de tales mecanismos porque los daños cerebrales que realmente provocan muerte celular a gran escala generalmente no eran compatibles con la supervivencia. El gran problema al restaurar redes neuronales que han sufrido daños es que resulta difícil recapitular el proceso de desarrollo.

El cerebro maduro se caracteriza por una red extremadamente sofisticada que se ha desarrollado paso a paso en un complejo proceso de autoorganización, guiado por el diálogo entre los genes y el entorno celular cada vez más diferenciado que cambia a lo largo del desarrollo. Y este proceso es esencialmente un proceso ascendente. Las estructuras periféricas maduran primero, luego pasan por períodos críticos y la conectividad se fija, de modo que las etapas superiores pueden basarse en lo que ya se ha construido y luego se organizan en función de lo que ya existe.

Y este proceso continúa en los seres humanos hasta los 20 años, momento en el cual los circuitos se cristalizan, y entonces debemos vivir con el cerebro que tenemos a partir de ese momento. Existen modificaciones adicionales mediante el aprendizaje y la neuroplasticidad, pero estas son limitadas. Ahora bien, si se reemplazaran neuronas en niveles más altos de procesamiento, por ejemplo, mediante la inyección de células madre o similares, sabemos que estas neuronas pueden diferenciarse, que sus precursores pueden convertirse en neuronas, pero el problema es si encontrarán a los socios con los que deben interactuar.

¿Seguirá estando disponible la información que existía durante el desarrollo y que guiaba el crecimiento de los axones, que orientaba la formación de conexiones específicas? Sabemos que, en gran medida, esta información ya no está disponible porque los genes necesarios para expresar las moléculas marcadoras esenciales se desactivan una vez que finaliza el desarrollo. Lo que probablemente sea necesario es no solo suministrar células que puedan diferenciarse en neuronas y, por supuesto, también en células gliales, sino también activar, o ayudar al organismo a activar, los genes que estuvieron activos durante el proceso de desarrollo y que condujeron a la expresión de toda la maquinaria molecular necesaria para indicar a las células con quiénes deben conectarse y dónde deben hacerlo.

Y, por supuesto, lo que no puede reinstalarse fácilmente es toda la conectividad idiosincrásica y el ajuste del juego sináptico derivado de los procesos de aprendizaje. Las neuronas recién integradas, por supuesto, no tendrán ningún souvenir, ningún recuerdo de la experiencia que se ha impreso en la morfología, la estructura y la función de las neuronas que han desaparecido. Por lo tanto, existen ciertos límites en la capacidad de restauración.

Y tal como comprendemos en ese momento, existen ciertos lugares en el cerebro donde esto parece plantear menos problemas porque la naturaleza ha previsto la regeneración vitalicia de neuronas y aparentemente ha mantenido activa la maquinaria necesaria para promover esta regeneración continua e inserción de neuronas, como en el hipocampo y en el bulbo olfatorio. Pero en otras estructuras, donde esto probablemente está causando grandes problemas, los primeros intentos de reemplazo que se han realizado han tenido cierto éxito, aunque aún no sea satisfactorio, en los sistemas moduladores donde la especificidad topológica no representa un problema tan importante. Estos sistemas funcionan más bien como sistemas endocrinos o paracrinos que liberan ciertos transmisores necesarios para mantener un determinado tono de excitabilidad.

Estos sistemas son más fáciles de reemplazar porque la especificidad es menos problemática, pero el futuro mostrará hasta dónde llegaremos en este aspecto. Ciertamente existen enfoques muy prometedores para reinstalar el crecimiento de axones en varias médulas espinales mediante la inhibición de factores que bloquean el crecimiento en el adulto y la activación de mecanismos que entran en acción durante el desarrollo y promueven el crecimiento axonal. Hay éxitos alentadores en este campo, pero también se debe considerar muy seriamente la opción de prótesis neuronales para registrar la actividad neuronal desde lugares donde aún está disponible y luego, mediante dispositivos mecánicos e interfaces informáticas, activar efectores que puedan traducir esta actividad en acciones para el sistema motor.

O a la inversa, del lado sensorial, los implantes cocleares ya funcionan admirablemente bien. Actualmente existen intentos por desarrollar implantes retinianos con el fin de restablecer funciones visuales rudimentarias en personas que presentan degeneración retiniana. También existe una opción muy prometedora que consiste en insertar canales de hierro activados por la luz en las células retinianas, de modo que células que normalmente no son sensibles a la luz, como por ejemplo las células ganglionares o las células bipolares, adquieran sensibilidad a la luz. De este modo, en principio, se podría restaurar parcialmente alguna función perdida cuando los fotorreceptores degeneran, simplemente transfiriendo la sensibilidad a la luz a neuronas de segundo o tercer orden.

Esto ya es posible en la experimentación animal. Podría ser otra vía prometedora a seguir. Creo que Europa tiene una tradición muy fuerte en el desarrollo de conceptos a finales del siglo XIX, con aquellas figuras seminales que han proporcionado en cierta medida las bases para la neurobiología experimental posterior.

También son los bisabuelos de un número considerable de fisiólogos de sistemas que han estado activos en Europa. Creo que existe una buena tradición en neurociencia de sistemas en Europa, que siempre estuvo presente en los tiempos en que, cuando la teoría de sistemas lineales aún estaba en su apogeo, la cibernética, como se le llamaba en Europa, contaba con algunos exponentes muy destacados como Rehad, por ejemplo. Luego, hubo algo así como, no un giro icónico, sino un giro molecular en Europa y en cualquier otro lugar, en el que la biología molecular predominó y reemplazó muchos de los enfoques orientados a sistemas.

En parte porque inicialmente era más económico trabajar con animales enteros, en parte porque no existía tecnología no invasiva y no se podían realizar ciertas cosas en animales, las cuales ahora pueden hacerse en sujetos humanos. Pero creo que hay un fuerte renacimiento en la fisiología de sistemas, aunque en Europa tengamos que librar una dura batalla contra los activistas de protección animal respecto a la investigación primaria; este es un problema verdaderamente crítico. Los laboratorios que pueden obtener la licencia para trabajar con primates son cada vez menos, al igual que aquellos que aún conservan dicha licencia.

Este es el caso en nuestra situación, en la que estamos expuestos en gran medida a la crítica pública, pero aún así la neurociencia de sistemas está experimentando un renacimiento. Y considero que existen buenas razones para ello, ya que la necesitaremos cada vez más para comprender la abundancia de datos que se recopilan sobre las propiedades de las neuronas y los circuitos pequeños. Y estos datos solo pueden integrarse si contamos con conceptos derivados de la neurociencia de sistemas sobre la naturaleza del código neuronal, sobre la cooperación de áreas en el cerebro, sobre la coordinación global de procesos y sobre el procesamiento distribuido.

Todas esas preguntas se debaten intensamente en este momento y simplemente necesitamos más experimentos en esas líneas. Y creo que Europa no está en una mala posición para hacerlo. Tampoco Israel, no se debería olvidar la contribución, también la contribución conceptual de nuestros colegas en Israel, que es sustancial.