Prospettive sulla Neuroscienze

Come di consueto, la causa principale dei progressi nelle scienze naturali risiede nello sviluppo di nuove metodologie. Ovviamente, a questi seguono e procedono in parallelo sviluppi concettuali, ma ritengo che l'espansione straordinaria del campo delle neuroscienze sia stata innescata da una serie di progressi metodologici a livello fondamentale. Si tratta di avanzamenti nel campo della biologia molecolare e dell'ingegneria genetica, che hanno fornito sistemi modello per lo studio dello sviluppo e di determinate malattie.

Queste tecniche hanno inoltre fornito strumenti estremamente preziosi per l'identificazione biochimica e molecolare dei neuroni. Abbiamo scoperto un grado di diversificazione di neuroni morfologicamente apparentemente identici, dotati di diversi apparati molecolari. Tutto ciò lo dobbiamo allo sviluppo della biologia molecolare.

Un secondo fattore importante, secondo me, è stato lo sviluppo delle tecnologie di imaging non invasive. Questo ha infatti permesso di trasferire un gran numero di concetti sviluppati nella sperimentazione animale alle indagini su soggetti umani. Si tratta della tomografia a emissione di positroni e della risonanza magnetica funzionale.

Inoltre, l'introduzione della magnetoencefalografia, che ha permesso una risoluzione spaziale molto migliore per l'analisi dell'attività elettrica nel cervello, ha portato a un notevole sviluppo del settore. Poi, ritengo che un fattore non trascurabile sia stata la disponibilità, in costante aumento, di potenti risorse informatiche, poiché man mano che la neurobiologia iniziava a utilizzare tecniche di registrazione multicanale, che considero essenziali per l'analisi delle proprietà delle reti neuronali, i dati diventavano sempre più complessi ed era sempre più impossibile analizzarli semplicemente osservandoli, come si faceva nei tempi classici, quando iniziai in questo campo, in cui non esistevano computer. Dovevamo eseguire analisi di correlazione incrociata tagliando lunghe strisce di carta e spostandole sul pavimento.

Pertanto, la disponibilità di potenza di calcolo ha notevolmente avanzato almeno la fisiologia dei sistemi. Credo che abbia avuto un impatto significativo su questi sviluppi. E infine, ma non meno importante, la disponibilità di queste strutture informatiche ci ha permesso anche di studiare le proprietà delle reti neuronali a livello teorico.

La dinamica esibita dalle reti neuronali è così complessa che solo studi di modellizzazione e approcci teorici ci permettono di formulare ipotesi fondate. Inoltre, nella ricerca di codici neuronali, non possiamo procedere senza questi strumenti di indagine. Ritengo quindi che complessivamente questi sviluppi metodologici siano stati responsabili della grande espansione delle neuroscienze, che ritengo senza precedenti in qualsiasi disciplina scientifica.

Per quanto riguarda la mia ricerca, la mia biografia si divide in due parti. Inizialmente ho studiato i processi dello sviluppo cerebrale. Ero particolarmente interessato ai processi dello sviluppo modellati dall'esperienza nel periodo postnatale.

E la giustificazione di questo approccio era che ritenevo l'organizzazione del cervello maturo così complessa che fosse meglio studiarne i principi dello sviluppo, cercare di comprenderli e tentare di estrapolare a cosa questi processi di sviluppo avrebbero portato. Ma poi una scoperta accidentale, avvenuta proprio in questo laboratorio in cui ora ci troviamo, cambiò la mia vita, perché scoprii per caso che i neuroni nella corteccia visiva primaria di gattini svegli, che erano semplicemente seduti sul tavolo dietro di me osservando una graticola in movimento, entravano in un'attività oscillatoria altamente sincrona che non potevo attribuire né a un degrado del segnale né al ciclo principale della rete elettrica tedesca di 50 hertz, poiché si trattava di un'oscillazione nell'intervallo dei 40 hertz. E così, per la prima volta, osservai che neuroni distribuiti spazialmente potevano coordinare la loro attività con una precisione molto elevata, nell'ordine del millisecondo, su distanze piuttosto ampie.

E questo ha innescato l'idea che forse il tempo viene utilizzato come uno spazio di codifica per la coordinazione delle risposte neuronali distribuite. Ho trovato questa ipotesi così interessante da decidere di abbandonare il tanto amato campo della neurobiologia dello sviluppo e di dedicare la maggior parte dei nostri sforzi all'ulteriore analisi di questo fenomeno. E questo risale ormai a circa 15 anni fa o più.

E da allora abbiamo trascorso la maggior parte del nostro tempo effettuando registrazioni multilocali e cercando modelli spaziotemporali in reti neurali distribuite, poiché riteniamo fermamente che l'informazione non sia codificata soltanto nella frequenza di scarica dei neuroni, come classicamente assunto e confermato, ma che ulteriore informazione sia codificata nelle precise relazioni temporali tra le singole scariche neuronali, mediante correlazioni con lag a fase zero. Così, la coincidenza precisa è probabilmente solo la punta dell'iceberg. Ma una punta importante, perché l'attività sincrona è particolarmente interessante nelle reti neuronali, in quanto si propaga molto facilmente; la sincronizzazione delle risposte rappresenta un mezzo per potenziare la rilevanza delle risposte neuronali con grande precisione temporale.

È possibile farlo su base individuale per ogni potenziale d'azione. L'ipotesi iniziale era che questa sincronizzazione venisse utilizzata in stadi periferici dell'elaborazione sensoriale al fine di stabilire relazioni tra caratteristiche elaborate da neuroni distribuiti spazialmente. Da allora, molti altri laboratori si sono impegnati nella ricerca di fenomeni di sincronizzazione.

È iniziato, credo, in Europa con colleghi come RI che hanno applicato tecniche EEG per valutare l'attività oscillatoria sincrona nel cervello e correlare queste attività a funzioni cognitive. Da allora, il ruolo delle oscillazioni e della sincronia è stato discusso in modo molto controverso. I dubbi iniziali sull'esistenza di questo fenomeno sono stati ormai, credo, superati, e ora siamo tutti impegnati nella ricerca delle conseguenze funzionali.

E c'è un'intera serie di ipotesi su ciò che questo potrebbe significare. L'accumulo di questa enorme quantità di dati con cui dobbiamo confrontarci oggi e con cui abbiamo grandi difficoltà a gestire riflette un vero progresso? Riflette certamente un progresso, perché veniamo a conoscere sempre più fatti e dettagli sull'organizzazione dei neuroni, delle reti neuronali e del cervello nel suo insieme.

E questa è una conseguenza necessaria degli approcci analitici classici applicati nelle scienze naturali. Si isola un sottosistema e quindi lo si descrive con un dettaglio sempre maggiore. Ma questa è soltanto una metà dello sforzo scientifico.

Ciò di cui abbiamo anche bisogno è la strategia induttiva. Questa è la sintesi di tutti quei dati. E ciò con cui ora ci troviamo di fronte è che abbiamo una grande quantità di parole.

Disponiamo di un vocabolario enorme, difficile da ricordare, ma ci manca la sintassi necessaria per combinare queste parole in frasi significative in molti ambiti. Questo è particolarmente vero nelle neuroscienze dei sistemi. Abbiamo quindi bisogno, credo, di più teoria, poiché le condizioni sono diventate così complesse che descrizioni quasi verbali probabilmente non sono più sufficienti per comprendere o realizzare questo processo sintetico.

Abbiamo bisogno di descrizioni formali, abbiamo bisogno di strumenti di analisi che ci permettano di generare modelli e ciò richiede calcoli molto potenti. E poi abbiamo ovviamente bisogno di pensatori sintetici. Questo è probabilmente l'ingrediente più importante al momento.

Persone in grado di integrare una grande quantità di dettagli in ipotesi o concetti significativi. Ora, è ovviamente possibile favorire questo processo fornendo l'ambiente adeguato e, a livello mondiale, si osservano sforzi volti a creare tali ambienti attraverso la costituzione di istituzioni che solitamente vengono chiamate Istituto di Neuroscienze Computazionali o Istituto di Neuroscienze Teoriche. Al momento, molti di questi centri esistono ancora in gran parte in isolamento e non sono sufficientemente collegati a istituzioni sperimentali.

In linea ideale, si avrebbe, si desidererebbe vedere una collaborazione molto stretta tra teorici e sperimentali, come è stato così proficuo in fisica, dove fisici teorici e fisici sperimentali collaborano molto da vicino in modo libero, scambiandosi dati e idee senza gelosie, cosa che invece non è ancora il caso nel nostro campo. Ma ritengo che la biologia stia ora avvicinandosi a una soglia in cui è sufficientemente matura da sostenere approcci teorici in modo significativo. E qui a Francoforte, abbiamo fondato l'Istituto di Studi Avanzati di Francoforte proprio con questo scopo, perché ho constatato che fisici e matematici, in generale i teorici, quando inseriti in un istituto sperimentale, tendono a essere emarginati.

Non hanno abbastanza colleghi con cui parlare perché di solito i biologi non sono formati nel loro linguaggio. Così è nata l'idea di creare un istituto in cui diversi sistemi modello, sistemi biologici modello che hanno in comune il fatto di essere sistemi multicomponente strettamente accoppiati come il sistema lunare o il cervello, vengano studiati da teorici, nella speranza che questi possano scoprire principi comuni in questi complessi sistemi auto-organizzanti e che possano condividere strumenti analitici, strumenti per la costruzione di modelli. E credo che abbia funzionato, perché in circa un anno questo istituto è cresciuto da zero a 120 scienziati.

E la struttura particolare di questo istituto, che non sorprende i colleghi in America, ma che in Europa è piuttosto eccezionale, è che l'istituto è finanziato esclusivamente da fondi privati provenienti da donatori. Non è un istituto universitario, è collegato all'università di Francoforte, ma ha un modello di finanziamento diverso per il semplice motivo che sarebbe stato impossibile inserire un'impresa così interdisciplinare all'interno delle facoltà convenzionali, poiché ciò che avviene lì è veramente transdisciplinare, attraversa le facoltà ed è realizzabile solo disponendo di un edificio autonomo e riunendo persone provenienti da discipline molto diverse sotto lo stesso tetto. Anche se quei concetti sono stati inizialmente tratti da sistemi fisici, catturano comunque alcune delle caratteristiche del cervello, poiché il cervello è chiaramente un sistema auto-organizzante.

Non esiste un conduttore nel cervello che coordini tutti i processi distribuiti. Il cervello si sviluppa in modo auto-organizzato attraverso l'interazione tra geni e ambiente. Non esiste un istruttore, non esiste un progetto predeterminato.

E infine, il termine si applica molto bene a ciò che osserviamo costantemente nei sistemi complessi, ovvero che i sistemi complessi tendono a manifestare proprietà che non possono essere descritte o dedotte dalle proprietà dei singoli componenti. E il cervello rappresenta un esempio particolarmente chiaro di questo fenomeno, che conosciamo da tutti i sistemi complessi: non c'è nulla di speciale nel cervello. Ciò che è speciale riguardo al cervello è che da un lato abbiamo processi materiali, interazioni tra neuroni che possono essere descritti da una prospettiva di terza persona, come qualsiasi altro processo nel nostro ambiente.

E che dall'emergere di queste interazioni neuronali derivino fenomeni mentali, fenomeni psicologici come emozioni, pensieri, decisioni. Esistono quindi realtà che vorrei definire realtà sociali, le quali emergono o prendono forma attraverso l'interazione tra cervelli che comunicano tra loro, si rispecchiano a vicenda, si attribuiscono proprietà reciprocamente; si potrebbero sostituire i cervelli con persone, non fa realmente differenza perché ciò che costituisce la persona è, in ultima analisi, il cervello nel suo contesto corporeo, e a seguito di tali interazioni emergono fenomeni da considerarsi fenomeni reali, sono realtà, ma devono essere descritti in un linguaggio diverso rispetto ai fenomeni che li generano, che ne sono all'origine, ossia le interazioni neuronali. Ecco perché ritengo che questo sia un classico esempio di emergenza, in cui un sistema complesso genera qualcosa di nuovo: nessuno sarebbe mai in grado di dedurre, nemmeno dalla conoscenza completa dei neuroni e persino dalla conoscenza completa delle reti neuronali, che questi siano capaci di sviluppare sistemi di valori quando interagiscono tra loro.

Ritengo che il problema principale nei nostri sforzi di riparare il cervello, a parte il fatto che i neuroni non si rigenerano facilmente nel sistema nervoso centrale, sia che essi non tendano ad estendere i propri prolungamenti una volta che sono stati recisi, per motivi che non conosciamo. Forse non c'è stata una pressione evolutiva nello sviluppo di tali meccanismi, perché i danni cerebrali che portano effettivamente alla morte cellulare su larga scala di solito non erano compatibili con la sopravvivenza. Il grande problema nel ripristinare le reti neuronali danneggiate è che risulta difficile riprodurre il processo di sviluppo.

Il cervello maturo è caratterizzato da un circuito estremamente sofisticato che si è sviluppato passo dopo passo in un complesso processo auto-organizzativo, guidato dal dialogo tra i geni e l'ambiente cellulare sempre più differenziato che cambia durante lo sviluppo. E questo processo è essenzialmente un processo dal basso verso l'alto. Le strutture periferiche maturano per prime, poi attraversano periodi critici e la connettività diventa stabile, in modo che gli stadi superiori possano fare affidamento su quanto è già stato costruito e quindi possano organizzarsi in funzione di ciò che è già presente.

E questo processo prosegue negli esseri umani fino all'età di 20 anni, dopodiché i circuiti si stabilizzano e siamo costretti a vivere con il cervello che abbiamo raggiunto in quel momento. Avvengono ulteriori modifiche grazie all'apprendimento e alla neuroplasticità, ma queste sono limitate. Ora, se si sostituissero neuroni a livelli più elevati di elaborazione, ad esempio mediante iniezione di cellule staminali, sappiamo già che questi neuroni, o i loro precursori, possono differenziarsi e diventare neuroni; tuttavia, il problema è se riusciranno a trovare i partner con cui devono interagire.

Le informazioni saranno ancora presenti, quelle disponibili durante lo sviluppo che guidavano la crescita dell'assone e la formazione di connessioni specifiche? E sappiamo che, in larga misura, queste informazioni non sono più disponibili perché i geni necessari per esprimere le molecole marcatrici richieste vengono spenti una volta terminato lo sviluppo. Probabilmente è necessario non solo fornire cellule in grado di differenziarsi in neuroni e ovviamente anche in cellule gliali, ma anche riattivare, oppure aiutare l'organismo a riattivare, i geni che erano attivi durante il processo di sviluppo e che portavano all'espressione di tutta la macchina molecolare necessaria per indicare alle cellule con chi e dove devono connettersi.

E ciò che ovviamente non può essere reinstallato facilmente è tutta la connettività idiosincratica e l'adeguamento della sinaptogenesi legati ai processi di apprendimento. I neuroni di nuova integrazione ovviamente non avranno alcun souvenir, alcun ricordo dell'esperienza che si è impressa nella morfologia, nella struttura e nella funzione dei neuroni scomparsi. Pertanto esistono certi limiti alla capacità di ripristino.

E, mentre ci rendiamo conto in quel momento, esistono determinate aree del cervello in cui questo sembra porre un problema minore perché la natura ha previsto una rigenerazione neuronale lifelong e ha apparentemente mantenuto attiva la macchina necessaria per promuovere questa continua rigenerazione e inserimento di neuroni, come nell'ippocampo e nel bulbo olfattivo. Ma in altre strutture, dove ciò sta probabilmente causando notevoli problemi, i primi tentativi di sostituzione, sebbene non ancora soddisfacenti, hanno avuto un certo successo proprio nei sistemi modulatori in cui la specificità topologica non rappresenta un problema così rilevante. Questi sistemi funzionano più come sistemi endocrini o paracrini che liberano determinati neurotrasmettitori necessari per mantenere un certo tono di eccitabilità.

Questi sistemi sono più facilmente sostituibili perché la specificità è un problema minore, ma il futuro mostrerà fino a che punto potremo arrivare. Sicuramente esistono approcci molto promettenti per ripristinare la rigenerazione assonale in diversi midolli spinali, inibendo i fattori che ostacolano la rigenerazione nell'adulto e attivando i meccanismi che entrano in azione durante lo sviluppo e ne favoriscono la crescita. In questo campo si sono ottenuti risultati incoraggianti, ma si dovrebbe prendere in seria considerazione anche l'opzione delle protesi neuronali, per registrare l'attività neuronale da siti in cui è ancora disponibile e quindi, attraverso dispositivi meccanici e interfacce informatiche, attivare attuatori in grado di tradurre questa attività in un'azione per il sistema motorio.

O in modo inverso, dal punto di vista sensoriale, gli impianti cocleari funzionano già in modo eccellente. Attualmente si stanno compiendo tentativi per sviluppare impianti retinici al fine di ripristinare funzioni visive rudimentali in persone affette da degenerazione retinica. Esiste inoltre un'opzione molto promettente consistente nell'inserire canali del ferro attivati dalla luce nelle cellule retiniche, in modo che cellule normalmente non sensibili alla luce, come ad esempio le cellule gangliari o le cellule bipolari, diventino sensibili alla luce; ciò permetterebbe in linea di principio di ripristinare parzialmente alcune funzioni perse a seguito della degenerazione dei fotoricettori, semplicemente trasferendo la sensibilità alla luce a neuroni di secondo o terzo ordine.

Questo è già possibile nella sperimentazione animale. Potrebbe rappresentare un'altra promettente strada da perseguire. Ritengo che l'Europa abbia una tradizione molto solida nello sviluppo di concetti alla fine del XIX secolo, con quelle figure seminali che hanno fornito in una certa misura le basi per la successiva neurobiologia sperimentale.

Sono inoltre i bisnonni di un numero considerevole di fisiologi dei sistemi attivi in Europa. Credo che vi sia una solida tradizione nella neuroscienza dei sistemi in Europa, che è sempre esistita nei periodi in cui, quando la teoria dei sistemi lineari era ancora al suo apice, la cibernetica, come veniva chiamata in Europa, aveva alcuni esponenti molto importanti come Rehad, ad esempio. Poi, si è verificato qualcosa di simile, non a un'iconic turn, ma a un molecular turn, anche in Europa come altrove, in cui la biologia molecolare ha preso il sopravvento sostituendo molte delle approcci orientati ai sistemi.

Parzialmente perché inizialmente era più economico rispetto al lavoro con animali interi, parzialmente perché non era disponibile una tecnologia non invasiva e certe cose non potevano essere fatte negli animali, mentre ora possono essere effettuate su soggetti umani. Ma credo che vi sia una forte rinascita nella fisiologia dei sistemi, anche se in Europa dobbiamo combattere una dura battaglia contro gli attivisti per la protezione degli animali riguardo alla ricerca primaria, un problema effettivamente critico. I laboratori che possono ottenere la licenza per lavorare con primati diventano sempre meno, così come coloro che ancora possiedono tale licenza.

È questo il nostro caso, in cui siamo molto esposti alla critica pubblica, eppure le neuroscienze dei sistemi stanno vivendo una rinascita. E ritengo ci siano ottime ragioni per questo, poiché avremo sempre più bisogno di esse per dare un senso alla miriade di dati raccolti sulle proprietà dei neuroni e dei piccoli circuiti. E questi dati possono essere integrati soltanto se disponiamo di concetti derivati dalle neuroscienze dei sistemi riguardo alla natura del codice neuronale, alla cooperazione tra aree cerebrali, alla coordinazione globale dei processi e al processamento distribuito.

Tutte queste domande sono oggetto di accesi dibattiti al momento e abbiamo semplicemente bisogno di ulteriori esperimenti in questa direzione. E ritengo che l'Europa non sia in una posizione svantaggiata per farlo. Anche Israele, che non si dovrebbe dimenticare, ha fornito un contributo, anche concettuale, dei nostri colleghi israeliani, che è sostanziale.