神経科学の展望

通常、自然科学における進歩の主な要因となるのは、手法の開発です。もちろん、概念的な発展もそれに続き、並行して進みますが、神経科学分野の劇的な拡大は、最下層レベルにおける多くの手法上のブレイクスルーによって引き起こされたと考えています。それらは、分子生物学や遺伝子工学の領域における進歩であり、それによって発生や特定の疾患の研究のためのモデルシステムが提供されました。

これらの手法は、ニューロンの生化学的および分子生物学的な同定において極めて価値の高いツールとなりました。これにより、形態学的には同一に見えるニューロンであっても、異なる分子機構を備え、ある程度の多様性が存在することが明らかになりました。これらすべては、分子生物学の発展によるものです。

2つ目の重要な要因は、非侵襲的イメージング技術の開発であったと考えています。これにより、動物実験で開発された多くの概念をヒト被験者の調査に転用することが可能になりました。具体的には、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）や陽電子放出断層撮影（PET）などが挙げられます。

また、脳内の電気活動の解析において空間分解能を大幅に向上させた磁気脳ホログラフィーの導入が、この分野の飛躍的な拡大をもたらしました。さらに、無視できない要因として、膨大な計算能力が利用可能になったことが挙げられます。ニューロンネットワークの特性解析に不可欠であると私が考える多点記録法を神経生物学で適用し始めたことで、データはますます複雑になり、私がこの分野に入った頃のような、コンピュータのない古典的な時代のように、単にデータを眺めるだけで評価することは不可能になりました。当時は、長い紙テープを切り取り、床の上で動かしながら相互相関分析を行わなければなりませんでした。

そのため、計算能力の向上が、少なくともシステム生理学を大きく前進させました。こうした発展に大きな影響を与えたと考えています。そして最後になりますが、これらのコンピュータ施設の利用が可能になったことで、ニューロンネットワークの特性を理論的なレベルで扱うこともできるようになりました。

神経ネットワークが示すダイナミクスは非常に複雑であるため、モデリング研究や理論的アプローチを用いて初めて、根拠のある仮説を立てることが可能になります。また、神経コードを探索する上でも、これらの探索ツールなしには進むことができません。したがって、こうした手法の開発全体が、科学のあらゆる分野において前例のないといえるほどの神経科学の飛躍的な発展をもたらしたと考えています。

私自身の研究に関しては、経歴を2つの部分に分けることができます。当初は、脳における発生過程について研究していました。特に、出生後の経験によって形作られる発生過程に関心を持っていました。

このアプローチの根拠は、成熟した脳の組織は非常に複雑であるため、発達上の原理を研究してそれを理解し、それらの発達プロセスが最終的にどのような結果をもたらすかを外挿して考える方が適切であると考えたことにありました。しかし、まさに今私たちが座っているこの研究室で起きたある偶然の発見が、私の人生を変えました。私の後ろのテーブルに座って漂走格子を眺めていた覚醒状態の子猫の一次視覚野にあるニューロンが、高度に同期した振動活動に引き込まれていることを不意に発見したのです。その振動は、刺激の劣化によるものでも、ドイツの電源スイッチである50 cyclesによるものでもなく、40 hertzの範囲の振動でした。こうして私は、空間的に分散したニューロンが、かなり広範な距離にわたってミリ秒単位の非常に高い精度で活動を協調させ得ることを初めて目の当たりにしたのです。

そして、時間は分散した神経応答の協調のためのコーディング空間として利用されているのではないかという考えに至りました。私はこの可能性に非常に強い関心を持ったため、非常に愛着のあった発生神経生物学の分野を離れ、この現象のさらなる解析に最大限の注力することを決意しました。それは今から15年、あるいはそれ以上前のことです。

それ以来、私たちは多点記録と、分散神経ネットワークにおける時空間パターンの探索に大半の時間を費やしてきました。なぜなら、情報は古典的に想定され確認されているようなニューロンの発火率にのみコードされているのではなく、個々のニューロンの発火間の精密な時間的関係、すなわちゼロ位相ラグ相関などにも追加情報がコードされていると強く信じているからです。したがって、精密な同時性は、おそらく氷山の一角にすぎません。しかし、同期活動はニューロンネットワークにおいて非常に興味深いものであり、極めて高い時間精度でニューロン応答の顕著性を高める手段として、同期応答は非常に容易に伝播するため、それは重要な一角なのです。

これはスパイク単位で行うことができます。また、当初の仮説では、この同期は、空間的に分散したニューロンによって処理される特徴間の関係を確立するために、感覚処理の末梢段階で利用されると考えられていました。それ以来、多くの研究室が同期現象の探索に取り組んでいます。

それはおそらく、EEG（脳波）の手法を用いて脳内の同期振動活動を評価し、これらの活動を認知機能に関連付けたRIなどの同僚らによるヨーロッパでの研究から始まったと思います。それ以来、振動と同期の役割については、非常に論争的な形で議論されてきました。この現象が存在するかどうかという当初の疑念は、今ではすべて解消されたと考えており、現在は誰もがその機能的な結果の解明に取り組んでいます。

そして、それが何を意味するのかについて、非常に多くの仮説が存在します。今日私たちが直面し、対処に非常に苦労しているこの膨大なデータの蓄積は、真の進歩を反映しているのでしょうか。ニューロン、ニューロンネットワーク、そして脳全体の組織に関するより多くの事実や詳細が明らかになっているため、それは間違いなく進歩を反映していると言えます。

そして、これは自然科学に適用される古典的な分析的アプローチの必然的な結果です。まずサブシステムを単離し、その後、それをより詳細に記述します。しかし、これは科学的な取り組みの半分に過ぎません。

また、私たちに必要なのは帰納的な戦略です。これはこれらすべてのデータの統合にあたります。そして現在私たちが直面しているのは、膨大な量の言葉があるということです。

私たちは、記憶するのが困難なほど膨大な語彙を有していますが、多くの領域において、それらの言葉を有意義な文章にまとめるための構文が不足しています。これは特にシステム神経科学において顕著です。したがって、条件が非常に複雑になっているため、単なる言葉による記述では、この統合的なプロセスを把握したり達成したりするにはおそらく不十分であり、より多くの理論が必要であると考えます。

形式的な記述と、モデルの生成を可能にする解析ツールが必要であり、それには非常に強力な計算能力が求められます。そして、当然ながら統合的な思考ができる研究者が必要です。おそらく、現時点ではそれが最も重要な要素であると考えられます。

膨大な詳細情報を意味のある仮説や概念にまとめ上げることができる人々がいます。当然ながら、適切な環境を提供することでこのプロセスを促進することができ、世界各地で、通常は計算神経科学研究所や理論神経科学研究所と呼ばれる機関を設立することで、そのような環境を提供しようとする取り組みが見られます。しかしながら、現状では、これらの施設の多くは依然として孤立した状態で存在しており、実験施設との十分な連携がなされていません。

理想を言えば、理論家と実験家の非常に緊密な協力関係が見たいと考えています。物理学の世界では、理論物理学者と実験物理学者が非常に密接に、かつ自由に共同研究を行い、データやアイデアを嫉妬することなく交換しており、それが大きな成果に結びついてきました。しかし、私たちの分野ではまだそのような状況にはありません。ですが、生物学は今、理論的アプローチを有意義に受け入れられるほどに成熟した閾値に近づいていると考えています。ここフランクフルトにフランクフルト高等研究学院を設立したのは、まさにそのためです。なぜなら、物理学者や数学者、あるいは全般的な理論家が実験系研究所に組み込まれている場合、彼らは軽視される傾向にあるという経験をしたからです。

生物学者は通常、彼らの言語（理論的な言語）の訓練を受けていないため、彼らが対話できる同僚が十分にいなかったのです。そこで、複数のモデルシステム、つまり免疫系や脳のように、密接に結合した多成分系であるという共通点を持つ生物学的モデルシステムを理論家たちが研究する研究所を作ろうと考えました。これにより、理論家たちがこれらの複雑な自己組織化システムにおける共通の原理を発見し、解析ツールやモデル構築のためのツールを共有できるのではないかと期待したのです。そして、約1年でこの研究所がゼロから120人の科学者にまで拡大したことから、この試みは成功したと考えています。

そして、アメリカの同僚には驚きではないかもしれませんが、ヨーロッパでは非常に稀なこの研究所の特殊な構造は、完全に寄付金という民間資金によって運営されていることです。ここは大学の研究所ではなく、フランクフルト大学と連携していますが、資金調達の方法が異なります。その単純な理由は、ここで行われていることが真に学際的であり、学部を横断するものであるため、従来の学部制度の中にこのような学際的な事業を組み込むことは不可能だったからです。そのため、独自の建物を用意し、非常に異なる分野から人々を同じ屋根の下に集めることでしか実現できなかったと考えられます。たとえこれらの用語がもともと物理系から取り入れられたものであっても、脳が明らかに自己組織化システムであるため、脳の特性の一部を捉えることができるはずです。

脳内には、分散したすべてのプロセスを調整する指揮者は存在しません。脳は、遺伝子と環境の相互作用を通じて、自己組織的な方法で発達します。あらかじめ決められた指導者も、設計図も存在しないのです。

そして最後に、この用語は私たちが複雑系において常に観察していること、すなわち、複雑系は構成要素の特性から記述したり推論したりすることができない特性を示す傾向があるという事実に非常によく当てはまります。脳はこの事実の特に優れた例ですが、あらゆる複雑系で同様のことが知られており、脳だけが特別であるわけではありません。脳において特別なのは、一方で物質的なプロセス、つまり、周囲の環境における他のあらゆるプロセスと同様に三人称視点から記述できるニューロン間の相互作用が存在している点です。

そして、これらの神経細胞間の相互作用から立ち現れるものが、感情、思考、意思決定といった精神的現象や心理的現象です。したがって、互いに通信し、共鳴し、特性を帰属させ合う脳同士の相互作用によって生じる、あるいは構築される「社会的現実」という現実が存在します。ここで脳を「個人」に置き換えても、本質的には変わりはありません。なぜなら、人を構成するのは最終的に、身体的環境における脳だからです。こうした相互作用によって、現実の現象として捉えられるべき現象が立ち現れます。それらは現実ですが、それらを生み出した起源である現象、すなわち神経細胞間の相互作用とは異なる言語で記述されなければなりません。それゆえ、これは複雑系によって新しいものが生成されるという、創発の典型的な事例であると考えています。神経細胞に関する完全な知識、さらには神経ネットワークに関する完全な知識があったとしても、それらが互いに相互作用することで価値体系を構築できるということを推論できる人は誰もいないでしょう。

脳の修復への取り組みにおける主な問題は、中枢神経系のニューロンが容易に再生しないという事実に加えて、一度切断されると、理由は不明ながら突起を伸長させようとしないことにあると考えられます。おそらく、大規模な細胞死を伴う脳損傷は通常生存不可能なため、そのようなメカニズムを発達させる進化上の圧力（Evo evolutionary pressure）がなかったのでしょう。損傷したニューロンネットワークを復元する上での大きな課題は、発生過程を再現することが困難であるという点です。

成熟した脳は、極めて精緻な回路網によって特徴付けられています。この回路は、遺伝子と、発生過程を通じてますます分化していく細胞環境とのダイアローグに導かれ、複雑な自己組織化プロセスを経て段階的に構築されます。そして、このプロセスは本質的にボトムアップ形式で進行します。まず末梢構造が成熟し、その後クリティカルピリオド（臨界期）を経てコネクティビティ（接続性）が固定されるため、より高次の段階では、すでに構築された基盤に基づいて、既存の構造に応じた自己組織化を行うことが可能になります。

そしてこのプロセスは、人間において20歳まで続き、その後回路が固定されます。そのため、私たちはその時点で形成された脳と共に生きていくことになります。学習や神経可塑性によるさらなる修正は行われますが、それには限界があります。さて、もし高次の処理レベルにあるニューロンを、例えば幹細胞の注入などで置き換えたとしましょう。これらのニューロンについては、前駆細胞が分化してニューロンになれることが既に分かっていますが、問題は、それらが相互作用すべきパートナーを見つけ出せるかどうかです。

軸索の伸展や特定の接続の形成を導いた、発生過程で利用可能であった情報は依然として存在しているのでしょうか。実際には、必要なマーカー分子を発現させるために必要な遺伝子が、発生の終了とともにオフになるため、多くの場合、これらの情報はもはや利用できないことがわかっています。したがって、ニューロンやグリア細胞に分化可能な細胞を供給するだけでなく、発生過程で活性化していた遺伝子を、あるいは生体がそれらを再活性化することを助け、細胞が誰とどこに接続すべきかを指示するために必要なすべての分子機構を発現させることがおそらく不可欠であると考えられます。

そして、当然ながら容易に再構築できないのは、学習プロセスによってもたらされる特異的な配線や、シナプスの調整というゲーム全体です。新しく統合されたニューロンは、当然ながら、消失したニューロンの形態、構造、および機能に刻み込まれた経験についての記憶や回想を保持していません。したがって、回復能力には一定の限界が存在します。

そして私たちが認識しているように、脳にはこの問題が比較的少ないと思われる領域が存在します。それは、自然界が生涯にわたるニューロンの再生を想定し、海馬や嗅球のように、継続的なニューロンの再生と組み込みを促進するために必要な機構を維持してきたためであると考えられます。一方で、このことが大きな問題となっている他の構造において、最初に行われた置換の試みでは、まだ十分とは言えないものの、一定の成功を収めています。それは、地形的な特異性がそれほど問題とならない調節系においてでした。これらの系は、特定の興奮性のトーンを維持するために必要な神経伝達物質を放出する、内分泌系やパラクリン系に近い機能を持っています。

これらのシステムは、特異性の問題が少ないため、より容易に置換可能ですが、今後どこまで到達できるかは今後の展開次第です。成体において軸索伸長を抑制する因子を阻害し、発生過程で機能して伸長を促進するメカニズムを活性化させることで、複数の脊髄において軸索の再伸長を促すというアプローチは、確かに非常に有望です。この分野では心強い成果が得られていますが、同時に、依然として神経活動の記録が可能な部位から活動を読み取り、機械的デバイスやコンピューターインターフェースを介して、その活動を運動系の動作に変換できるアクチュエーターを駆動させるという、神経義肢という選択肢についても真剣に検討すべきでしょう。

逆に、感覚器の面では、人工内耳はすでに驚くほど良好に機能しています。現在は、網膜変性を持つ人々に基本的な視覚機能を回復させるため、網膜インプラントの開発が進められています。また、非常に有望な選択肢として、網膜細胞に光駆動型イオンチャネルを導入する方法があります。これにより、通常は光感受性を持たない細胞（例えば、神経節細胞や双極細胞）に光感受性を持たせることができ、原理的には、光感受性を2次または3次のニューロンに転移させることで、光受容細胞の変性によって失われた機能の一部を回復させることが可能になります。

これは動物実験においてすでに可能です。追求すべきもう一つの有望な道となるかもしれません。19世紀末、後の実験神経生物学の基礎をある程度築いた先駆的な人物たちを含め、ヨーロッパには概念開発における非常に強力な伝統があると考えています。

彼らはまた、欧州で活動してきた非常に多くのシステム生理学者の先駆的な存在でもあります。欧州のシステム神経科学には優れた伝統があると考えています。線形システム理論がまだ全盛期であった時代、いわゆるサイバネティクスと呼ばれていた頃、欧州には例えばリハッドのような非常に強力な提唱者が数名存在していました。その後、他の地域と同様に、欧州でもいわゆる「アイコニック・ターン」ではなく「分子生物学的転換」が起こり、分子生物学が台頭して、多くのシステム志向のアプローチに取って代わったのです。

一部には、当初は個体全体を用いるよりもコストが低かったことがあり、また一部には、非侵襲的な技術が利用できず、動物では不可能だったことが現在はヒト被験者で可能になったこともあります。しかし、ヨーロッパでは基礎研究に関して動物愛護論者と激しい闘いを繰り広げており、これは極めて重要な課題ではありますが、システム生理学には強力なルネサンスが起きていると考えています。霊長類の研究許可を得られる研究室はますます減少しており、現在も許可を保持している研究室はごくわずかです。

私たちの場合、公的な批判にさらされることも多いですが、それでもシステム神経科学はルネサンス（再興）を迎えています。そうなるのは当然のことだと思います。なぜなら、ニューロンの特性や小規模な回路から収集される膨大なデータを理解するためには、システム神経科学がますます必要になるからです。そして、これらのデータは、ニューロンコードの性質、脳内領域間の協調、プロセスの全般的協調、あるいは分散処理といった、システム神経科学から導き出された概念があって初めて統合することが可能になります。

これらの疑問は現在激しく議論されており、同様のアプローチによるさらなる実験が必要です。そして、欧州はこの取り組みを行う上で不利な状況にあるとは思いません。また、イスラエルの同僚による貢献、特に概念的な貢献も相当なものであり、忘れてはなりません。