Perspectieven op Neuroscience

Zoals gebruikelijk zijn methodologische ontwikkelingen de belangrijkste motor voor vooruitgang in de natuurwetenschappen. Natuurlijk volgen conceptuele ontwikkelingen dit proces en verlopen ze parallel, maar ik denk dat de enorme uitbreiding van het vakgebied van de neurowetenschappen werd getriggerd door een reeks methodologische doorbraken op het meest fundamentele niveau. Dit waren de vorderingen op het gebied van de moleculaire biologie en genetische manipulatie, die modelsystemen leverden voor het bestuderen van ontwikkeling en bepaalde ziekten.

Deze technieken leverden ook uiterst waardevolle instrumenten op voor de biochemische en moleculaire identificatie van neuronen. We hebben geleerd dat er een zekere mate van diversificatie bestaat bij morphologisch schijnbaar identieke neuronen die zijn uitgerust met verschillende moleculaire machineries. Dit alles danken we aan de ontwikkeling van de moleculaire biologie.

Een tweede belangrijke factor was naar mijn mening de ontwikkeling van niet-invasieve beeldvormingstechnologieën, omdat dit ons in staat stelde om een groot aantal concepten dat ontwikkeld was in dierproeven over te dragen naar onderzoek bij menselijke proefpersonen. Denk hierbij aan functionele magnetische resonantie-imaging en positronemissietomografie.

Ook de introductie van magneto-encefalografie, waardoor een veel betere ruimtelijke resolutie mogelijk werd voor de analyse van elektrische activiteit in de hersenen, leidde tot een aanzienlijke uitbreiding van het vakgebied. Daarnaast denk ik dat de beschikbaarheid, de toenemende beschikbaarheid van enorme rekenkracht, een niet verwaarloosbare factor was; want toen de neurobiologie multi-site opnametechnieken begon toe te passen, die ik essentieel acht voor de analyse van eigenschappen van neurale netwerken, werden de data steeds complexer en werd het steeds onmogelijk om de data simpelweg door ze te bekijken te evalueren, zoals in de klassieke tijd toen ik in het vakgebied begon en er geen computers waren. We moesten cross-correlatieanalyses uitvoeren door lange stroken papier uit te knippen en deze over de vloer te verschuiven.

De beschikbaarheid van rekenkracht heeft de systemenfysiologie aanzienlijk vooruitgeholpen. Ik denk dat dit een grote impact heeft gehad op deze ontwikkelingen. En tot slot stelde de beschikbaarheid van deze computerfaciliteiten ons ook in staat om eigenschappen van neurale netwerken op een theoretisch niveau te behandelen.

De dynamiek van neurale netwerken is zo complex dat alleen modelleringsstudies en theoretische benaderingen ons in staat stellen om onderbouwde hypothesen te formuleren. Bovendien kunnen we bij het zoeken naar neurale codes niet zonder deze zoekinstrumenten. Daarom denk ik dat deze methodologische ontwikkelingen gezamenlijk verantwoordelijk waren voor de enorme expansie van de neurowetenschappen, die naar mijn mening ongekend is in elke wetenschappelijke discipline.

Wat mijn eigen onderzoek betreft, bestaat mijn biografie uit twee delen. Aanvankelijk heb ik developmental processen in de hersenen bestudeerd. Ik was in het bijzonder geïnteresseerd in ontwikkelingsprocessen die postnataal door ervaring worden gevormd.

De ratio achter deze benadering was dat ik het gevoel had dat de organisatie van het volwassen brein zo complex is, dat we beter de ontwikkelingsprincipes kunnen bestuderen, proberen deze te begrijpen en vervolgens proberen te extrapoleren waar deze ontwikkelingsprocessen uiteindelijk toe leiden. Maar toen veranderde een toevallige ontdekking, die plaatsvond in precies dit laboratorium waar we nu zitten, mijn leven; ik ontdekte onbedoeld dat neuronen in de primaire visuele cortex van kittens die wakker waren en op de tafel achter me zaten te kijken naar een driftend rooster, werden meegetrokken in een zeer synchrone oscillatoire activiteit. Deze kon ik noch toeschrijven aan degradatie van de stimulus, noch aan de hoofdschakelaar in Duitsland van 50 cycles, omdat het een oscillatie in het 40 hertz bereik was. Voor het eerst zag ik dus dat ruimtelijk verspreide neuronen hun activiteit met zeer hoge precisie in het millisecondebereik konden coördineren over vrij grote afstanden.

En dit triggerde het idee dat tijd wellicht wordt gebruikt als een coderingsruimte voor de coördinatie van gedistribueerde neuronale responsen. Ik vond deze optie zo interessant dat ik besloot het zeer geliefde vakgebied van de ontwikkelingsneurobiologie te verwaarlozen en het grootste deel van onze inspanningen te investeren in de verdere analyse van dit fenomeen. En dat is nu bijna 15 jaar of langer geleden.

Sinds die tijd hebben we het grootste deel van onze tijd besteed aan multi-site opnames en het zoeken naar spatio-temporele patronen in gedistribueerde neurale netwerken, omdat wij er sterk van overtuigd zijn dat informatie niet alleen is gecodeerd in de vuursnelheid van neuronen, zoals klassiek wordt aangenomen en bevestigd, maar dat aanvullende informatie is gecodeerd in de precieze temporele relaties tussen de individuele ontladingen van neuronen, waarbij nul-fase-lock-correlaties een rol spelen. Zeer precieze coincidentie is waarschijnlijk slechts het topje van de ijsberg. Maar wel een belangrijk topje, omdat synchrone activiteit bijzonder interessant is in neurale netwerken, aangezien het zeer gemakkelijk propageert; synchroniserende responsen zijn een middel om de salientie van neurale responsen met een grote temporele precisie te verhogen.

Dit kan op basis van individuele spikes worden gedaan. De initiële hypothese was dat deze synchronisatie wordt gebruikt in perifere stadia van sensorische verwerking om relaties vast te stellen tussen kenmerken die door ruimtelijk verspreide neuronen worden verwerkt. Sindsdien hebben veel meer laboratoria onderzoek gedaan naar synchronisatieverschijnselen.

Ik denk dat het begon in Europa met collega's zoals RI, die EEG-technieken toepasten om synchrone oscillatoire activiteit in de hersenen te beoordelen en deze activiteiten te relateren aan cognitieve functies. Sindsdien is de rol van oscillaties en synchronie op een zeer controversiële manier besproken. De aanvankelijke twijfels of dit fenomeen wel bestond, zijn naar mijn mening inmiddels weggenomen, en we zijn nu allemaal bezig met het zoeken naar de functionele consequenties.

En er is een hele reeks hypothesen over wat dat zou kunnen betekenen. Weerspiegelt de accumulatie van deze enorme hoeveelheid gegevens, waarmee we tegenwoordig geconfronteerd worden en waar we grote moeite mee hebben om mee om te gaan, werkelijke vooruitgang? Het weerspiegelt zeker vooruitgang, omdat we steeds meer feiten en details leren kennen over de organisatie van neuronen, neurale netwerken en de hersenen als geheel.

En dit is een noodzakelijk gevolg van de klassieke analytische benaderingen die in de natuurwetenschappen worden toegepast. Men isoleert een subsysteem en beschrijft dit vervolgens in steeds grotere detail. Maar dit is slechts één helft van het wetenschappelijk streven.

Wat we daarnaast nodig hebben, is de inductieve strategie. Dit is de synthese van al die gegevens. En waar we nu mee geconfronteerd worden, is dat we een enorme hoeveelheid woorden hebben.

We beschikken over een enorme woordenschat die moeilijk te onthouden is, maar we missen de syntaxis om die woorden in veel domeinen samen te voegen tot betekenisvolle zinnen. Dit is in het bijzonder het geval in de systeemneurowetenschap. Daarom hebben we, denk ik, meer theorie nodig, omdat de omstandigheden zo complex zijn geworden dat bijna verbale beschrijvingen waarschijnlijk niet langer voldoende zijn om dit synthetische proces te begrijpen of te realiseren.

We hebben formele beschrijvingen nodig, we hebben analyse-instrumenten nodig waarmee we modellen kunnen genereren en dit vereist zeer krachtige berekeningen. En vervolgens hebben we natuurlijk synthetische denkers nodig. Dat is op dit moment waarschijnlijk het belangrijkste ingrediënt.

Mensen die in staat zijn om een grote hoeveelheid details samen te voegen tot betekenisvolle hypothesen of concepten. Men kan dit proces uiteraard stimuleren door de juiste omgeving te bieden, en wereldwijd zijn er pogingen om dergelijke omgevingen te creëren door het oprichten van instellingen die gewoonlijk het Institute for Computational Neuroscience of Institute for Theoretical Neuroscience worden genoemd. Vooralsnog bestaan veel van deze plaatsen nog grotendeels in isolatie en zijn ze onvoldoende verbonden met experimentele instellingen.

Ideaal gezien zou men een zeer nauwe samenwerking willen zien tussen theoretici en experimentalisten, zoals dat zo vruchtbaar is gebleken in de natuurkunde, waar theoretisch natuurkundigen en experimenteel natuurkundigen zeer nauw en vrij samenwerken, data en ideeën uitwisselen en dit doen zonder jaloezie, wat in ons vakgebied nog steeds niet het geval is. Maar ik denk dat de biologie nu een drempel nadert waarop zij volwassen genoeg is om theoretische benaderingen op een betekenisvolle manier te ondersteunen. En hier in Frankfurt hebben we het Frankfurt Institute for Advanced Studies juist voor dat doel opgericht, omdat ik merkte dat natuurkundigen en wiskundigen, en theoretici in het algemeen, wanneer zij ingebed zijn in een experimenteel instituut, de neiging hebben om gemarginaliseerd te worden.

Ze hebben niet genoeg collega's om mee te overleggen, omdat biologen gewoonlijk niet zijn opgeleid in hun taal. Daarom was het idee om een instituut op te richten waarin theoretici verschillende biologische modelsystemen bestuderen die gemeen hebben dat ze nauw gekoppelde multicomponent-systemen zijn, zoals het immuunsysteem of de hersenen, in de hoop dat deze theoretici gemeenschappelijke principes in deze complexe, zelforganiserende systemen ontdekken en dat ze analytische hulpmiddelen en tools voor modelbouw kunnen delen. En ik denk dat het is geslaagd, want binnen ongeveer een jaar groeide dit instituut van nul naar 120 wetenschappers.

En de bijzondere structuur van dit instituut, wat voor collega's in Amerika niet verrassend is, maar in Europa wel heel uitzonderlijk, is dat dit instituut uitsluitend wordt gefinancierd door private gelden van donateurs. Het is geen universiteitsinstituut; het is wel verbonden aan de universiteit in Frankfurt, maar het wordt op een andere manier gefinancierd vanwege de eenvoudige reden dat het onmogelijk was om een dergelijke interdisciplinaire onderneming binnen de conventionele faculteiten te vestigen. Dat komt omdat wat daar gebeurt werkelijk interdisciplinair is; het overstijgt faculteiten en leek alleen realiseerbaar door een eigen, zelfstandig gebouw te hebben en mensen uit zeer verschillende disciplines onder één dak te brengen. Hoewel deze termen aanvankelijk uit fysische systemen zijn overgenomen, vatten ze nog steeds enkele kenmerken van de hersenen samen, omdat de hersenen duidelijk een zelforganiserend systeem zijn.

Er is geen dirigent in de hersenen die alle verspreide processen coördineert. De hersenen ontwikkelen zich op een zelforganiserende wijze door interactie tussen genen en de omgeving. Er is geen instructeur en er is a priori geen blauwdruk.

En tot slot is de term zeer toepaselijk voor wat we voortdurend waarnemen in complexe systemen, namelijk dat complexe systemen de neiging hebben eigenschappen te vertonen die niet kunnen worden beschreven of afgeleid uit de eigenschappen van de componenten. De hersenen zijn een bijzonder treffend voorbeeld van dit feit, dat we kennen van alle complexe systemen; er is in dat opzicht niets speciaals aan de hersenen. Wat wel speciaal is aan de hersenen, is dat we enerzijds materiële processen hebben, neuronale interacties die, net als elk ander proces in onze omgeving, vanuit een derdepersoonsperspectief beschreven kunnen worden.

En dat er uit deze neuronale interacties mentale fenomenen voortkomen, psychologische fenomenen zoals emoties, gedachten, beslissingen. Er zijn dus realiteiten die ik graag zou aanduiden als sociale realiteiten, die ontstaan of tot stand komen door de interactie tussen hersenen die met elkaar communiceren, elkaar spiegelen, eigenschappen aan elkaar toeschrijven; men zou hersenen kunnen vervangen door personen, dat maakt niet echt uit, want wat de persoon maakt is uiteindelijk het brein in zijn lichamelijke setting. Door deze interacties ontstaan fenomenen die als reële fenomenen moeten worden beschouwd, het zijn realiteiten, maar ze moeten in een andere taal worden beschreven dan de fenomenen die hen voortbrengen en die aan hun oorsprong liggen, namelijk de neuronale interacties. Daarom denk ik dat dit een klassiek geval is van emergentie, waarbij iets nieuws wordt gegenereerd door een complex systeem; niemand zou ooit op basis van de kennis, volledige kennis van neuronen, en zelfs uit volledige kennis van neuronale netwerken, kunnen afleiden dat zij in staat zijn om waardesystemen te ontwikkelen wanneer zij met elkaar interageren.

Ik denk dat het belangrijkste probleem bij onze pogingen om hersenen te herstellen, naast het feit dat neuronen in het centrale zenuwstelsel niet gemakkelijk regenereren, is dat ze er niet tegen zijn om uitlopers te verlengen zodra deze zijn doorgesneden, om redenen die we niet kennen. Misschien was er geen evolutionaire druk op de ontwikkeling van dergelijke mechanismen, omdat hersenschade die op grote schaal daadwerkelijk tot celdood leidde, gewoonlijk niet compatibel was met overleving. Het grote probleem bij het herstellen van beschadigde neuronale netwerken is dat het moeilijk is om het ontwikkelingsproces te recapituleren.

Het volwassen brein wordt gekenmerkt door een uiterst geavanceerd netwerk dat zich stapsgewijs heeft ontwikkeld in een complex zelforganiserend proces, gestuurd door de dialoog tussen de genen en de steeds meer gedifferentieerde cellulaire omgeving die gedurende de ontwikkeling verandert. Dit proces is in essentie een bottom-up proces. Perifere structuren rijpen eerst, waarna ze kritieke perioden doorlopen en de connectiviteit wordt vastgelegd, zodat de hogere stadia kunnen voortbouwen op wat al is opgebouwd en zich vervolgens organiseren als functie van wat er reeds aanwezig is.

Dit proces gaat bij mensen door tot de leeftijd van 20 jaar, waarna de schakelingen kristalliseren en we moeten leven met de hersenen die we op dat moment hebben. Er is verdere modificatie door leren en neuroplasticiteit, maar dit is beperkt. Als men nu neuronen op hogere niveaus van verwerking zou vervangen, bijvoorbeeld door injectie van stamcellen of iets dergelijks, weten we inmiddels dat deze neuronen kunnen differentiëren; de precursoren kunnen neuronen worden, maar het probleem is of zij de partners zullen vinden waarmee ze moeten interageren.

Zal de informatie die tijdens de ontwikkeling beschikbaar was en die de axonale groei en de vorming van specifieke verbindingen stuurde, nog steeds aanwezig zijn? En we weten dat deze informatie grotendeels niet meer beschikbaar is, omdat de genen die nodig zijn om de vereiste marker-moleculen tot expressie te brengen, worden uitgeschakeld zodra de ontwikkeling ten einde loopt. Wat waarschijnlijk noodzakelijk is, is dat men niet alleen cellen toevoegt die kunnen differentiëren tot neuronen en natuurlijk ook gliacellen, maar dat men ook de genen inschakelt, of het organisme helpt om de genen in te schakelen, die actief waren tijdens het ontwikkelingsproces en die leiden tot de expressie van de gehele moleculaire machinerie die nodig is om de cellen te vertellen met wie en waar ze verbinding moeten maken.

En wat natuurlijk niet eenvoudig kan worden hersteld, is alle idiosyncratische bedrading en de aanpassing van het synaptische spel die het gevolg is van leerprocessen. De nieuw geïntegreerde neuronen zullen uiteraard geen herinnering hebben, geen reminiscentie van de ervaring die is ingeprent in de morfologie, de structuur en de functie van de neuronen die zijn verdwenen. Er zijn dus bepaalde grenzen aan het vermogen tot herstel.

En zoals we ons realiseren, zijn er bepaalde plaatsen in de hersenen waar dit minder problematisch lijkt te zijn, omdat de natuur rekening heeft gehouden met levenslange regeneratie van neuronen en blijkbaar de mechanismen heeft behouden die nodig zijn om deze voortdurende regeneratie en inbouw van neuronen te bevorderen, zoals in de hippocampus en in de bulbus olfactorius. Maar in de andere structuren waar dit waarschijnlijk grote problemen veroorzaakt, zijn de eerste pogingen tot vervanging in zekere mate succesvol geweest, ook al was dit nog niet bevredigend: dit betrof de modulerende systemen waar topologische specificiteit minder problematisch is. Deze systemen functioneren meer als endocriene of paracriene systemen die bepaalde transmitters vrijgeven die nodig zijn om een bepaalde mate van exciteerbaarheid te handhaven.

Deze systemen zijn gemakkelijker te vervangen omdat specificiteit minder problematisch is, maar de toekomst zal uitwijzen hoe ver we hiermee komen. Er zijn zeker veelbelovende benaderingen om axonale uitgroei in verschillende ruggenmergen te herstellen door factoren die uitgroei bij volwassenen remmen te inhiberen, en door mechanismen te activeren die tijdens de ontwikkeling in werking treden en uitgroei bevorderen. Er zijn bemoedigende successen in dit vakgebied, maar men moet ook zeer serieus kijken naar de optie van neurale prothesen om neurale activiteit te registreren op plaatsen waar deze nog beschikbaar is, om vervolgens via mechanische apparaten en computerinterfaces actoren te activeren die deze activiteit kunnen vertalen naar acties voor het motorische systeem.

Of omgekeerd, aan de sensorische zijde, werken cochleaire implantaten al bewonderenswaardig goed. Er worden nu pogingen ondernomen om retina-implantaten te ontwikkelen om rudimentaire visuele functies te herstellen bij mensen met retina-degeneratie. Er is ook een zeer veelbelovende optie om lichtgestuurde ijkanalen in retinale cellen in te brengen, zodat cellen die normaal gesproken niet lichtgevoelig zijn, zoals de ganglioncellen of de bipolaire cellen, wel lichtgevoelig worden. Op die manier zou men in principe een deel van de functie die verloren gaat bij de degeneratie van fotoreceptoren kunnen herstellen door de lichtgevoeligheid simpelweg over te dragen naar neuronen van de tweede of derde orde.

Dit is al mogelijk in dierproeven. Het zou een andere veelbelovende weg kunnen zijn om te bewandelen. Ik denk dat Europa een zeer sterke traditie heeft in de ontwikkeling van concepten aan het eind van de 19e eeuw, met die baanbrekende figuren die tot op zekere hoogte de basis hebben gelegd voor de latere experimentele neurobiologie.

Zij zijn bovendien de grootvaders van een aanzienlijk aantal systeemfysiologen die in Europa actief zijn geweest. Ik denk dat er in Europa een goede traditie in de systeemneurowetenschap is; in de tijd dat de lineaire systeemtheorie nog op haar hoogtepunt was, had de cybernetica, zoals het toen werd genoemd, in Europa een paar zeer sterke exponenten, zoals Rehad bijvoorbeeld. Daarna was er zoiets als, niet de iconische wending, maar de moleculaire wending in Europa, net als overal elders; de moleculaire biologie nam het over en verving veel van de systeemoritentere benaderingen.

Deels omdat het aanvankelijk goedkoper was dan het werken met complete dieren, en deels omdat niet-invasieve technologie niet beschikbaar was en bepaalde zaken niet bij dieren konden worden uitgevoerd, die nu wel bij menselijke proefpersonen kunnen. Maar ik denk dat er een sterke renaissance is in de systeemfysiologie, ook al moeten we in Europa een harde strijd leveren tegen dierenbeschermers wat betreft fundamenteel onderzoek; dit is een echt kritiek punt. De laboratoria die dat kunnen, krijgen steeds minder vaak de licentie om met primaten te werken, en dat geldt ook voor hen die de licentie nog wel hebben.

Dat is ook het geval bij ons, waarbij we zeer veel blootstaan aan publieke kritiek, maar waar de systeemneurowetenschap toch een renaissance doormaakt. Ik denk dat daar goede redenen voor zijn, omdat we dit steeds vaker nodig zullen hebben om zin te geven aan de overvloed aan data die worden verzameld over de eigenschappen van neuronen en kleine circuits. Deze data kunnen alleen worden geïntegreerd als we concepten uit de systeemneurowetenschap hebben over de aard van de neuronale code, de samenwerking tussen hersengebieden, de globale coördinatie van processen en gedistribueerde verwerking.

Al deze vragen worden op dit moment verhit gedebatteerd en we hebben simpelweg meer experimenten nodig in die richting. En ik denk dat Europa niet in een slechte positie verkeert om dit te doen. Israël ook; men mag de bijdrage, ook de conceptuele bijdrage van onze collega's in Israël, niet vergeten, die aanzienlijk is.