Perspektywy w neuronauce

Jak zwykle, główną przyczyną postępu w naukach przyrodniczych są rozwój metodologiczny. Oczywiście, rozwój koncepcyjny następuje równolegle i idzie w parze z metodami, ale uważam, że ogromna ekspansja neuronauki została zainicjowana przez szereg przełomów metodologicznych na najniższym poziomie. Były to postępy w dziedzinie biologii molekularnej i inżynierii genetycznej, które dostarczyły systemów modelowych do badania rozwoju oraz określonych jednostek chorobowych.

Techniki te dostarczyły również niezwykle cennych narzędzi do biochemicznej i molekularnej identyfikacji neuronów. Poznaliśmy stopień zróżnicowania neuronów, które morfologicznie wydają się identyczne, lecz są wyposażone w odmienne mechanizmy molekularne. Wszystko to zawdzięczamy rozwojowi biologii molekularnej.

Drugim ważnym czynnikiem była moim zdaniem rozwój nieinwazyjnych technologii obrazowania, ponieważ pozwoliło nam to przenieść wiele koncepcji opracowanych w eksperymentach na zwierzętach do badań z udziałem ludzi. Mowa tutaj o funkcjonalnym rezonansie magnetycznym oraz pozytonowej tomografii emisyjnej.

Rozwój tej dziedziny przyspieszyło również wprowadzenie magnetoencefalografii, która pozwoliła na znacznie lepszą rozdzielczość przestrzenną w analizie aktywności elektrycznej mózgu. Następnie, moim zdaniem, istotnym czynnikiem była rosnąca dostępność ogromnej mocy obliczeniowej; w miarę jak neurobiologia zaczęła stosować techniki rejestracji wielostanowiskowej, które uważam za niezbędne do analizy właściwości sieci neuronowych, dane stawały się coraz bardziej złożone. Coraz trudniej było oceniać dane poprzez samą obserwację, jak miało to miejsce w czasach klasycznych, gdy zaczynałem pracę w tej dziedzinie i nie było komputerów. Analizę korelacji wzajemnej musieliśmy przeprowadzać, wycinając długie paski papieru i przesuwając je po podłodze.

Zatem dostępność mocy obliczeniowej znacząco rozwinęła co najmniej fizjologię systemową. Uważam, że miało to ogromny wpływ na te procesy. I na koniec, niemniej ważne, dostępność tych zapleczy komputerowych pozwoliła nam również analizować właściwości sieci neuronalnych na poziomie teoretycznym.

Dynamika wykazywana przez sieci neuronalne jest tak złożona, że jedynie badania modelowe i podejścia teoretyczne pozwalają nam na formułowanie uzasadnionych hipotez. Ponadto, w poszukiwaniu kodów neuronalnych nie możemy postępować bez tych narzędzi badawczych. Uważam zatem, że wszystkie te udoskonalenia metodologiczne przyczyniły się do ogromnego rozwoju neuronauk, który w mojej opinii jest bezprecedensowy w jakiejkolwiek dyscyplinie naukowej.

Jeśli chodzi o moje własne badania, moja biografia składa się z dwóch części. Początkowo zajmowałem się badaniem procesów rozwojowych w mózgu. Szczególnie interesowały mnie procesy rozwojowe kształtowane przez doświadczenia po narodzinach.

Uzasadnieniem dla tego podejścia było moje przekonanie, że organizacja dojrzałego mózgu jest tak złożona, iż lepiej jest badać zasady rozwoju, próbować je zrozumieć i na ich podstawie ekstrapolować, do czego ostatecznie doprowadzą te procesy rozwojowe. Jednak przypadkowe odkrycie, którego dokonano w tym samym laboratorium, w którym teraz siedzimy, zmieniło moje życie, ponieważ nieumyślnie odkryłem, że neurony w pierwotnej korze wzrokowej budzących się kociąt, które siedziały na stole za mną i obserwowały dryfującą kratkę, weszły w wysoce synchroniczną aktywność oscylacyjną. Nie mogłem przypisać tego ani degradacji bodźca, ani głównego przełącznika w Niemczech o częstotliwości 50 cykli, ponieważ była to oscylacja w zakresie 40 Hz. W ten sposób po raz pierwszy zauważyłem, że rozproszone przestrzennie neurony mogą koordynować swoją aktywność z bardzo wysoką precyzją w zakresie milisekund na stosunkowo dużych odległościach.

To z kolei zainspirowało mnie do myśli, że czas może służyć jako przestrzeń kodowania dla koordynacji rozproszonych odpowiedzi neuronów. Opcja ta wydała mi się na tyle interesująca, że zdecydowałem się zrezygnować z bardzo cenionej dziedziny, jaką jest neurobiologia rozwojowa, i skierować większość naszych wysiłków na dalszą analizę tego zjawiska. Działo się to niemal 15 lat temu lub nawet wcześniej.

Od tego czasu większość naszego czasu poświęciliśmy na rejestracje wieloogniskowe oraz poszukiwanie czasowo-przestrzennych wzorców w rozproszonych sieciach neuronalnych, ponieważ głęboko wierzymy, że informacje nie są kodowane wyłącznie w częstotliwości wyładowań neuronów, jak klasycznie przyjmuje się i potwierdza, lecz że dodatkowe informacje są zakodowane w precyzyjnych relacjach czasowych między poszczególnymi wyładowaniami neuronów, w tym w korelacjach o zerowej fazie. Zatem precyzyjna koincydencja jest prawdopodobnie tylko wierzchołkiem góry lodowej. Jest to jednak istotny wierzchołek, ponieważ aktywność synchroniczna jest szczególnie interesująca w sieciach neuronalnych, gdyż rozprzestrzenia się bardzo łatwo; synchronizujące odpowiedzi są sposobem na zwiększenie istotności odpowiedzi neuronalnych o wysokiej precyzji czasowej.

Może to zachodzić w skali pojedynczych impulsów (spikes). Pierwotna hipoteza zakładała, że synchronizacja ta jest wykorzystywana na obwodowych etapach przetwarzania sensorycznego w celu ustalenia relacji między cechami przetwarzanymi przez rozproszone przestrzennie neurony. Od tego czasu wiele innych laboratoriów zajęło się poszukiwaniem zjawisk synchronizacji.

Sądzę, że wszystko zaczęło się w Europie od współpracowników takich jak RI, którzy zastosowali techniki EEG do oceny synchronicznej aktywności oscylacyjnej w mózgu i powiązania tych aktywności z funkcjami poznawczymi. Od tego czasu rola oscylacji i synchronizacji była przedmiotem bardzo kontrowersyjnych dyskusji. Początkowe wątpliwości co do tego, czy to zjawisko w ogóle istnieje, zostały już moim zdaniem rozwiane i obecnie wszyscy koncentrujemy się na poszukiwaniu konsekwencji funkcjonalnych.

Istnieje cała plejada hipotez dotyczących tego, co mogłoby to oznaczać. Czy akumulacja tej ogromnej ilości danych, z którą mierzymy się obecnie i z którą mamy ogromne trudności w radzeniu sobie, odzwierciedla rzeczywisty postęp? Z pewnością odzwierciedla postęp, ponieważ poznajemy coraz więcej faktów i szczegółów na temat organizacji neuronów, sieci neuronalnych i mózgu jako całości.

Jest to nieunikniona konsekwencja klasycznych podejść analitycznych stosowanych w naukach przyrodniczych. Wyodrębnia się podsystem, a następnie opisuje go w coraz większych szczegółach. Stanowi to jednak tylko połowę wysiłku naukowego.

Potrzebujemy również strategii indukcyjnej. Jest to synteza wszystkich tych danych. Tym, z czym obecnie się mierzymy, jest ogromna ilość słów.

Dysponujemy ogromnym zasobem słownictwa, które jest trudne do zapamiętania, brakuje nam jednak składni pozwalającej łączyć te słowa w sensowne zdania w wielu dziedzinach. Dotyczy to w szczególności neuronauki systemowej. Uważam zatem, że potrzebujemy więcej teorii, ponieważ warunki stały się tak złożone, że opisy zbliżone do opisów werbalnych prawdopodobnie nie są już wystarczające, aby pojąć lub zrealizować ten proces syntetyczny.

Potrzebujemy formalnych opisów, potrzebujemy narzędzi analitycznych, które pozwolą nam tworzyć modele, a to wymaga bardzo dużej mocy obliczeniowej. I wreszcie potrzebujemy oczywiście myślicieli syntetycznych. To prawdopodobnie najważniejszy element w tej chwili.

Osoby te potrafią zebrać dużą liczbę szczegółów w sensowne hipotezy lub koncepcje. Oczywiście proces ten można wspierać, zapewniając odpowiednie warunki, a na całym świecie podejmuje się próby tworzenia takich środowisk poprzez powoływanie instytucji zazwyczaj nazywanych Instytutami Neuronauki Obliczeniowej lub Instytutami Neuronauki Teoretycznej. Obecnie wiele z tych ośrodków wciąż istnieje w dużej izolacji i nie jest w wystarczającym stopniu powiązanych z instytucjami eksperymentalnymi.

W idealnym scenariuszu należałoby dążyć do bardzo ścisłej współpracy między teoretykami a eksperymentatorami, co okazało się niezwykle owocne w fizyce, gdzie fizycy teoretycy i eksperymentalni ściśle i swobodnie współpracują, wymieniając dane i pomysły bez zazdrości, co w naszej dziedzinie wciąż nie jest normą. Uważam jednak, że biologia zbliża się obecnie do progu, w którym staje się na tyle dojrzała, by w znaczący sposób wspierać podejścia teoretyczne. Właśnie w tym celu założyliśmy tutaj, we Frankfurcie, Instytut Studiów Zaawansowanych we Frankfurcie (Frankfurt Institute of Advanced Studies), ponieważ doświadczyłem, że fizycy, matematycy i teoretycy w ogóle, gdy są włączeni w strukturę instytutu eksperymentalnego, mają tendencję do bycia marginalizowanymi.

Brakuje im kolegów, z którymi mogliby rozmawiać, ponieważ biolodzy zazwyczaj nie są przeszkoleni w ich języku. Pomysł polegał więc na stworzeniu instytutu, w którym teoretycy badaliby kilka systemów modelowych – biologicznych systemów modelowych, które wspólną cechą mają to, że są systemami wieloskładnikowymi o silnych sprzężeniach, takimi jak układ odpornościowy czy mózg, z nadzieją, że teoretycy ci odkryją wspólne zasady rządzące tymi złożonymi systemami samoorganizującymi się i będą mogli wymieniać się narzędziami analitycznymi oraz metodami budowania modeli. Myślę, że to się udało, ponieważ w ciągu około roku instytut ten urósł z zera do 120 naukowców.

Specyficzna struktura tego instytutu, która nie dziwi kolegów z Ameryki, lecz jest dość wyjątkowa w Europie, polega na tym, że instytut jest finansowany wyłącznie z prywatnych funduszy darczyńców. Nie jest to instytut uniwersytecki; choć jest powiązany z uniwersytetem we Frankfurcie, jest finansowany w inny sposób z prostego powodu: niemożliwe było stworzenie tak interdyscyplinarnego przedsięwzięcia w ramach konwencjonalnych wydziałów, ponieważ to, co się tam dzieje, jest prawdziwie interdyscyplinarne, wykracza poza ramy poszczególnych wydziałów i wydaje się możliwe do realizacji jedynie poprzez posiadanie osobnego, własnego budynku oraz zgromadzenie pod jednym dachem ludzi pochodzących z bardzo różnych dyscyplin. Nawet jeśli terminy te zostały początkowo zaczerpnięte z systemów fizycznych, nadal oddają one niektóre cechy mózgu, ponieważ mózg jest ewidentnie systemem samoorganizującym się.

W mózgu nie ma dyrygenta, który koordynowałby wszystkie rozproszone procesy. Mózg rozwija się w sposób samoorganizujący się poprzez interakcje między genami a środowiskiem. Nie ma instruktora ani a priori istniejącego projektu.

I wreszcie termin ten bardzo dobrze odnosi się do tego, co nieustannie obserwujemy w systemach złożonych, a mianowicie do faktu, że systemy złożone wykazują tendencję do przejawiania właściwości, których nie da się opisać ani wywnioskować z właściwości ich poszczególnych komponentów. Mózg jest szczególnie trafnym przykładem tego zjawiska, które znamy ze wszystkich systemów złożonych, więc w tym względzie nie ma w nim nic wyjątkowego. Tym, co w mózgu jest wyjątkowe, jest to, że z jednej strony mamy procesy materialne – oddziaływania neuronów, które można opisać z perspektywy trzeciej osoby, tak jak każdy inny proces w naszym otoczeniu.

I że z tych oddziaływań neuronalnych wyłaniają się zjawiska mentalne, zjawiska psychologiczne, takie jak emocje, myśli, decyzje. Istnieją zatem rzeczywistości, które chciałbym określić mianem rzeczywistości społecznych, które wyłaniają się lub powstają poprzez interakcje między mózgami, które komunikują się ze sobą, odzwierciedlają się nawzajem, przypisują sobie wzajemnie pewne właściwości; można zastąpić mózgi osobami, nie ma to większego znaczenia, ponieważ to, co czyni osobą, to w ostateczności mózg w jego cielesnym uwarunkowaniu. Dzięki tym interakcjom wyłaniają się zjawiska, które należy uznać za zjawiska realne, są one rzeczywistościami, jednak muszą być one opisywane w innym języku niż zjawiska, które je wywołują i które leżą u ich podstaw, a mianowicie oddziaływania neuronalne. Uważam zatem, że jest to klasyczny przypadek emergencji, w którym coś nowego jest generowane przez złożony system; nikt nigdy nie byłby w stanie wywnioskować z wiedzy, pełnej wiedzy o neuronach, a nawet z pełnej wiedzy o sieciach neuronalnych, że są one zdolne do wykształcenia systemów wartości w wyniku wzajemnych interakcji.

Uważam, że głównym problemem w naszych staraniach o regenerację mózgu, poza faktem, że neurony nie regenerują się łatwo w ośrodkowym układzie nerwowym, jest to, że po przerwaniu nie chcą one wysyłać wypustek z powodów, których nie znamy. Być może nie istniała presja ewolucyjna na rozwój takich mechanizmów, ponieważ uszkodzenia mózgu prowadzące do śmierci komórek na dużą skalę były zazwyczaj niekompatybilne z przeżyciem. Ogromnym problemem w przywracaniu uszkodzonych sieci neuronalnych jest trudność w odtworzeniu procesu rozwojowego.

Dojrzały mózg charakteryzuje się niezwykle złożonym układem obwodów, który rozwijał się etapami w ramach złożonego procesu samoorganizacji, kierowanego przez dialog między genami a coraz bardziej zróżnicowanym środowiskiem komórkowym, które zmienia się w trakcie rozwoju. Proces ten ma w swojej istocie charakter oddolny. Najpierw dojrzewają struktury obwodowe, następnie przechodzą one przez okresy krytyczne, a łączność staje się utrwalona, dzięki czemu etapy wyższe mogą opierać się na tym, co już zostało zbudowane, a następnie organizują się w zależności od istniejących już elementów.

Proces ten trwa u ludzi do 20. roku życia, po czym obwody neuronalne krystalizują się i od tego momentu musimy funkcjonować z mózgami, które wówczas posiadamy. Dalsze modyfikacje zachodzą poprzez uczenie się i neuroplastyczność, lecz są one ograniczone. Gdyby chcieć zastąpić neurony na wyższych poziomach przetwarzania, na przykład poprzez wstrzyknięcie komórek macierzystych, wiemy już, że neurony te mogą się różnicować, a ich prekursory mogą stać się neuronami, jednak problemem pozostaje pytanie, czy odnajdą one partnerów, z którymi powinny wchodzić w interakcje?

Czy nadal będą dostępne informacje, które były obecne podczas rozwoju i kierowały wzrostem aksonów oraz formowaniem specyficznych połączeń? Wiemy, że w dużej mierze te informacje nie są już dostępne, ponieważ geny niezbędne do ekspresji odpowiednich cząsteczek markerowych zostają wyłączone po zakończeniu procesu rozwoju. Prawdopodobnie konieczne jest zatem nie tylko dostarczenie komórek zdolnych do różnicowania się w neurony i oczywiście w komórki glejalne, ale również uruchomienie lub pomoc organizmowi w uruchomieniu genów, które były aktywne podczas procesu rozwojowego i prowadziły do ekspresji całego aparatu molekularnego, niezbędnego do wskazania komórkom, z którymi i w których miejscach powinny nawiązać połączenia.

Oczywiście nie można łatwo przywrócić specyficznego okablowania oraz regulacji synaptycznych, które są wynikiem procesów uczenia się. Nowo zintegrowane neurony nie będą oczywiście posiadać żadnych wspomnień ani zapisów doświadczeń, które zostały wyryte w morfologii, strukturze i funkcji neuronów, które zanikły. Istnieją zatem pewne ograniczenia w możliwościach regeneracji.

Jak zauważamy w danej chwili, istnieją w mózgu pewne obszary, w których wydaje się to stanowić mniejszy problem, ponieważ natura przewidziała dożywotnią regenerację neuronów i najwyraźniej utrzymała w gotowości mechanizmy niezbędne do promowania tej ciągłej regeneracji i wbudowywania neuronów, jak ma to miejsce w hipokampie oraz w opuszce węchowej. Jednak w innych strukturach prawdopodobnie powoduje to duże problemy; pierwsze próby zastępcze, które podjęto i które odniosły pewne sukcesy, choć nie były one jeszcze w pełni satysfakcjonujące, dotyczyły systemów modulacyjnych, w których specyficzność topologiczna nie stanowi tak dużego problemu. Systemy te funkcjonują bardziej jak układy endokrynne lub parakrynne, które uwalniają określone transmitery niezbędne do utrzymania pewnego poziomu pobudliwości.

Systemy te są łatwiejsze do zastąpienia, ponieważ swoistość stanowi mniejszy problem, jednak przyszłość pokaże, jak daleko uda nam się w tym pójść. Z pewnością bardzo obiecujące są podejścia polegające na przywracaniu wzrostu aksonów w kilku rdoniach kręgowych poprzez hamowanie czynników, które blokują wzrost u osobników dorosłych, oraz aktywację mechanizmów uruchamianych podczas rozwoju, które promują ten wzrost. W tej dziedzinie odnotowano zachęcające sukcesy, jednak należy również bardzo poważnie rozważyć opcję protez neuronowych, które rejestrowałyby aktywność neuronów w miejscach, gdzie jest ona wciąż dostępna, a następnie za pomocą urządzeń mechanicznych i interfejsów komputerowych aktywowałyby efektory zdolne do przełożenia tej aktywności na działanie układu ruchowego.

Z drugiej strony, w zakresie zmysłów, implanty ślimakowe działają już znakomicie. Podejmowane są obecnie próby opracowania implantów siatkówkowych w celu przywrócenia podstawowych funkcji wzrokowych u osób z degeneracją siatkówki. Istnieje również bardzo obiecująca opcja wprowadzenia światłoczułych kanałów żelaznych do komórek siatkówki, aby komórki, które normalnie nie są wrażliwe na światło – jak na przykład komórki zwojowe lub komórki dwubiegunowe – stały się światłoczułe. W zasadzie pozwoliłoby to przywrócić część funkcji utraconych w wyniku degeneracji fotoreceptorów poprzez proste przeniesienie wrażliwości na światło do neuronów drugiego lub trzeciego rzędu.

Jest to już możliwe w eksperymentach na zwierzętach. Może to być kolejna obiecująca droga badań. Uważam, że Europa ma bardzo silną tradycję w opracowywaniu koncepcji z końca XIX wieku, reprezentowaną przez te kluczowe postaci, które w pewnym stopniu położyły fundamenty pod późniejszą neurobiologię eksperymentalną.

Są oni również „dziadkami” znacznej liczby fizjologów systemowych działających w Europie. Myślę, że w europejskiej neuronauce systemowej istnieje dobra tradycja z czasów, gdy teoria systemów liniowych była jeszcze u szczytu swojej popularności; cybernetyka, jak wówczas ją nazywano, miała w Europie kilku bardzo wpływowych przedstawicieli, takich jak na przykład Rehad. Następnie nastąpił pewien zwrot – nie tyle ikoniczny, co molekularny – w Europie, podobnie jak w innych miejscach; biologia molekularna zdominowała naukę i zastąpiła wiele podejść zorientowanych na systemy.

częściowo dlatego, że początkowo było to tańsze niż praca z całymi zwierzętami, a częściowo dlatego, że nie dysponowano technologią nieinwazyjną i nie można było przeprowadzić pewnych czynności u zwierząt, które obecnie można wykonać u ludzi. Uważam jednak, że w fizjologii systemowej następuje silny renesans, mimo że w Europie musimy toczyć ciężką walkę z obrońcami praw zwierząt w kwestii badań podstawowych, co jest kwestią krytyczną. Laboratoria, które mogą, nadal otrzymują licencje na pracę z naczelnymi, lecz jest ich coraz mniej, a liczba tych, którzy wciąż posiadają taką licencję, spada.

Jest to widoczne w naszym przypadku, gdzie jesteśmy bardzo narażeni na krytykę publiczną, a mimo to neuronauka systemowa przeżywa renesans. Uważam, że istnieją ku temu dobre powody, ponieważ będziemy jej potrzebować coraz bardziej, aby nadać sens nadmiarowi danych gromadzonych na temat właściwości neuronów i małych obwodów. Dane te można zintegrować tylko wtedy, gdy dysponujemy koncepcjami wywodzącymi się z neuronauki systemowej na temat natury kodu neuronalnego, współpracy obszarów mózgu, globalnej koordynacji procesów oraz przetwarzania rozproszonego.

Wszystkie te kwestie są obecnie gorąco dyskutowane i po prostu potrzebujemy więcej eksperymentów w tym kierunku. Uważam, że Europa nie znajduje się w złej pozycji, aby to zrealizować. Podobnie Izrael – nie należy zapominać o wkładzie, w tym również wkładzie koncepcyjnym naszych kolegów z Izraela, który jest znaczący.