Perspectivas sobre Neuroscience

Como de costume, a principal causa do avanço nas ciências naturais são os desenvolvimentos metodológicos. É claro que os avanços conceituais seguem e ocorrem em paralelo, mas acho que a enorme expansão do campo das neurociências foi desencadeada por uma série de avanços metodológicos no nível mais básico. Esses foram os progressos na área da biologia molecular, engenharia genética, que forneceram sistemas modelo para o estudo do desenvolvimento e para o estudo de certas doenças.

Essas técnicas também forneceram ferramentas extremamente valiosas para a identificação bioquímica e molecular de neurônios. Aprendemos sobre um grau de diversificação de neurônios aparentemente idênticos morfologicamente, mas dotados de maquinários moleculares diferentes. Tudo isso devemos ao desenvolvimento da biologia molecular.

Um segundo fator importante, na minha opinião, foi o desenvolvimento de tecnologias de imagem não invasivas, pois isso nos permitiu transferir um grande número de conceitos desenvolvidos em experimentação animal para investigações em seres humanos. Assim, temos a imagem por ressonância magnética funcional e a tomografia por emissão de pósitrons.

Também a introdução da holografia magnetoencefálica, que permitiu uma resolução espacial muito melhor para a análise da atividade elétrica no cérebro, levou a uma expansão substancial na área. Então, creio que um fator não desprezível foi a disponibilidade, a disponibilidade crescente de grande capacidade computacional, pois, à medida que a neurobiologia começou a aplicar técnicas de gravação multissítio, que considero essenciais para a análise das propriedades das redes neurais, os dados tornaram-se cada vez mais complexos e tornou-se cada vez impossível avaliar simplesmente os dados apenas observando-os, como nos tempos clássicos, quando comecei na área, não havia computadores. Tínhamos que fazer análises de correlação cruzada cortando longas tiras de papel e movendo-as pelo chão.

Assim, a disponibilidade de poder computacional avançou grandemente, pelo menos, a fisiologia de sistemas. Acredito que teve um impacto significativo nessas evoluções. E, por último, mas não menos importante, a disponibilidade dessas instalações computacionais permitiu-nos também tratar propriedades de redes neurais em um nível teórico.

As dinâmicas exibidas por redes neurais são tão complexas que apenas estudos de modelagem e abordagens teóricas nos colocam em posição de formular hipóteses fundamentadas. Além disso, na busca por códigos neurais, não podemos prosseguir sem essas ferramentas de pesquisa. Assim, acredito que, em conjunto, esses desenvolvimentos metodológicos foram responsáveis pela grande expansão das neurociências, a qual considero sem precedentes em qualquer disciplina científica.

No que diz respeito à minha própria pesquisa, há duas partes na minha biografia. Inicialmente, estudei processos de desenvolvimento no cérebro. Tinha especial interesse em processos de desenvolvimento moldados pela experiência no período pós-natal.

E a justificativa para essa abordagem era que eu sentia que a organização do cérebro maduro é tão complexa que seria melhor estudar os princípios do desenvolvimento e tentar compreendê-los, além de tentar extrapolar aonde esses processos desenvolvimentais acabariam levando. Mas então, uma descoberta acidental que ocorreu justamente neste laboratório onde estamos sentados mudou minha vida, porque descobri por acaso que neurônios no córtex visual primário de gatinhos que estavam acordados, sentados na mesa atrás de mim observando uma grade em movimento, entraram em atividade oscilatória altamente sincronizada, que eu não conseguia atribuir nem à degradação do estímulo nem à chave principal na Alemanha de 50 ciclos, pois era uma oscilação na faixa de 40 hertz. E assim, pela primeira vez, vi que neurônios espacialmente distribuídos podiam coordenar sua atividade com precisão muito elevada na faixa de milissegundos, mesmo a distâncias consideráveis.

E isso despertou a ideia de que talvez o tempo seja usado como um espaço de codificação para a coordenação de respostas neuronais distribuídas. E achei essa possibilidade tão interessante que decidi abandonar o tão querido campo da neurobiologia do desenvolvimento e concentrar a maior parte dos nossos esforços na análise mais aprofundada desse fenômeno. E isso aconteceu há quase 15 anos, ou mais.

E desde então passamos a maior parte do nosso tempo com gravações multissítio e na busca por padrões espaciotemporais em redes neurais distribuídas, porque é nossa firme convicção de que a informação não é codificada apenas na taxa de descarga dos neurônios, como é classicamente assumido e confirmado, mas que informações adicionais são codificadas nas relações temporais precisas entre as descargas individuais dos neurônios, por meio de correlações de defasagem de fase zero. Assim, a coincidência precisa é provavelmente apenas a ponta do iceberg. Mas uma ponta importante, porque a atividade sincrônica é particularmente interessante em redes neurais, já que se propaga com muita facilidade, e respostas sincronizadas representam um meio de realçar a saliência das respostas neuronais com grande precisão temporal.

Pode ser feito com base em cada pico individualmente. E a hipótese inicial era que essa sincronização é utilizada em estágios periféricos do processamento sensorial para estabelecer relações entre características que são processadas por neurônios distribuídos espacialmente. Desde então, muitos outros laboratórios passaram a investigar os fenômenos de sincronização.

Começou, creio eu, na Europa, com colegas como RI, que aplicaram técnicas de EEG para avaliar a atividade oscilatória sincrônica no cérebro e relacionar essas atividades a funções cognitivas. Desde então, o papel das oscilações e da sincronia tem sido discutido de forma bastante controversa. As dúvidas iniciais sobre a existência desse fenômeno foram, creio eu, todas refutadas, e agora todos estamos envolvidos na busca por consequências funcionais.

E há uma grande variedade de hipóteses sobre o que isso poderia significar. O acúmulo dessa grande quantidade de dados com os quais somos confrontados atualmente e com os quais temos grandes dificuldades em lidar reflete um progresso real? Certamente reflete progresso, pois estamos conhecendo cada vez mais fatos e detalhes sobre a organização dos neurônios, das redes neuronais e do cérebro como um todo.

E esta é uma consequência necessária das abordagens analíticas clássicas aplicadas nas ciências naturais. Isola-se um subsistema e, em seguida, descreve-se com detalhes cada vez maiores. Mas isso representa apenas uma metade do esforço científico.

O que também precisamos é a estratégia indutiva. Esta é a síntese de todos esses dados. E com o que agora nos confrontamos é que temos uma grande quantidade de palavras.

Temos um vocabulário imenso que é difícil de memorizar, mas nos falta a sintaxe para reunir essas palavras em frases com significado em muitos domínios. Esse é particularmente o caso na neurociência de sistemas. Portanto, precisamos, creio eu, de mais teoria, porque as condições tornaram-se tão complexas que descrições quase verbais provavelmente já não são suficientes para compreender ou realizar esse processo sintético.

É necessário termos descrições formais, precisamos de ferramentas de análise que nos permitam gerar modelos, e isso exige computações muito poderosas. E então, é claro, precisamos de pensadores sintéticos. Essa é provavelmente a componente mais importante no momento.

Pessoas que conseguem reunir uma grande quantidade de detalhes em hipóteses ou conceitos significativos. É claro que agora é possível estimular esse processo ao fornecer o ambiente apropriado, e em todo o mundo observam-se esforços para criar tais ambientes mediante a formação de instituições geralmente denominadas Instituto de Neurociência Computacional ou Instituto de Neurociência Teórica. Por enquanto, muitos desses locais ainda existem de forma bastante isolada e não estão suficientemente ligados a instituições experimentais.

De forma ideal, teríamos, gostaríamos de ver uma cooperação muito estreita entre teóricos e experimentalistas, como tem sido tão produtivo na física, onde físicos teóricos e físicos experimentais colaboram estreitamente, trocam livremente dados e ideias, e fazem isso sem ciúmes, o que ainda não é o caso em nossa área. Mas acredito que a biologia está agora se aproximando de um ponto de inflexão em que já é madura o suficiente para sustentar abordagens teóricas de maneira significativa. E aqui em Frankfurt, fundamos o Instituto de Estudos Avançados de Frankfurt exatamente com esse propósito, porque constatei que físicos e matemáticos, teóricos em geral, quando inseridos em um instituto experimental, tendem a ser marginalizados.

Eles não têm colegas suficientes com quem conversar, porque os biólogos geralmente não são treinados nessa linguagem. Assim, surgiu a ideia de criar um instituto no qual diversos sistemas modelo, sistemas biológicos modelo que têm em comum serem sistemas multicomponentes fortemente acoplados, como o sistema músculo ou o cérebro, fossem estudados por teóricos, na esperança de que esses teóricos pudessem descobrir princípios comuns nesses sistemas complexos de auto-organização e de que pudessem compartilhar ferramentas analíticas, ferramentas para construção de modelos. E acho que deu certo, porque em cerca de um ano esse instituto cresceu de zero para 120 cientistas.

E a estrutura especial deste instituto, o que não surpreende colegas na América, mas é bastante excepcional na Europa, é que este instituto é financiado exclusivamente por fundos privados de doadores. Não é um instituto universitário, está vinculado à universidade em Frankfurt, mas é financiado de maneira diferente pela simples razão de que era impossível instalar uma iniciativa tão interdisciplinar dentro das faculdades convencionais, porque o que ocorre ali é verdadeiramente interdisciplinar, atravessa faculdades e parece só ser realizável mediante a existência de um prédio erguido especialmente para isso e reunindo pessoas vindas de disciplinas muito diferentes sob o mesmo teto. Embora esses termos tenham sido inicialmente extraídos de sistemas físicos, ainda assim capturam algumas das características do cérebro, pois o cérebro é claramente um sistema auto-organizável.

Não há um condutor no cérebro para coordenar todos os processos distribuídos. O cérebro se desenvolve de maneira auto-organizada por meio da interação entre genes e ambiente. Não há instrutor, não há uma planta baixa prévia, a priori.

E, finalmente, o termo se aplica muito bem ao que observamos o tempo todo em sistemas complexos, ou seja, que sistemas complexos tendem a exibir propriedades que não podem ser descritas ou inferidas a partir das propriedades dos componentes. E o cérebro é um exemplo particularmente interessante desse fato, que conhecemos em todos os sistemas complexos, não havendo nada de especial no cérebro. O que é especial no cérebro é que temos, por um lado, processos materiais, interações neuronais que podem ser descritas a partir de uma perspectiva em terceira pessoa, como qualquer outro processo em nosso ambiente.

E que a emergência dessas interações neuronais são fenômenos mentais, fenômenos psicológicos como emoções, pensamentos, decisões. Assim, existem realidades que gostaria de abordar como realidades sociais, as quais emergem ou passam a existir pela interação entre cérebros que se comunicam, se espelham, atribuem propriedades uns aos outros; poderíamos substituir cérebros por pessoas, não faz realmente diferença, porque o que constitui a pessoa é, no fim das contas, o cérebro em seu contexto corporal, e devido a essas interações surgem fenômenos que devem ser considerados fenômenos reais, são realidades, mas que precisam ser descritos numa linguagem diferente daquela dos fenômenos que os geram, que estão na sua origem, ou seja, as interações neuronais. E por isso acredito que este é um caso clássico de emergência, no qual algo novo é gerado por um sistema complexo; ninguém jamais seria capaz de inferir, a partir do conhecimento completo dos neurônios, e mesmo do conhecimento completo das redes neuronais, que eles são capazes de desenvolver sistemas de valores quando interagem uns com os outros.

Acredito que o principal problema em nossos esforços para reparar cérebros, além do fato de que os neurônios não se regeneram facilmente no sistema nervoso central, é que eles não tendem a estender processos uma vez que foram seccionados, por razões que desconhecemos. Talvez não tenha havido pressão evolutiva para o desenvolvimento de tais mecanismos, porque danos cerebrais que realmente levam à morte celular em larga escala geralmente não eram compatíveis com a sobrevivência. O grande problema na restauração de redes neuronais que foram danificadas é que é difícil recapitular o processo de desenvolvimento.

O cérebro maduro é caracterizado por uma circuitaria extremamente sofisticada que se desenvolveu passo a passo em um processo complexo de auto-organização, guiado pelo diálogo entre os genes e o ambiente celular cada vez mais diferenciado, que muda ao longo do desenvolvimento. E esse processo é essencialmente um processo ascendente. As estruturas periféricas amadurecem primeiro, depois passam por períodos críticos e a conectividade se fixa, de modo que os estágios superiores possam se basear no que já foi construído e então se organizem em função do que já existe.

E esse processo ocorre em seres humanos até os 20 anos, quando então a circuitaria se cristaliza, e a partir desse momento temos de conviver com os cérebros que possuímos. Há modificações adicionais por meio da aprendizagem e da neuroplasticidade, mas essas são limitadas. Agora, se alguém tentasse substituir neurônios em níveis mais altos de processamento, por exemplo, por meio da injeção de células-tronco ou algo semelhante — sabemos que essas células já podem se diferenciar, que os precursores podem se tornar neurônios —, mas o problema é se eles encontrarão os parceiros com os quais precisam interagir?

A informação ainda estará presente, aquela disponível durante o desenvolvimento, que orientou o crescimento dos axônios e a formação de conexões específicas? Sabemos que, em grande parte, essa informação já não está mais disponível, porque os genes necessários para expressar as moléculas marcadoras essenciais são desativados assim que o desenvolvimento termina. O que provavelmente é necessário é não apenas fornecer células que possam se diferenciar em neurônios e, é claro, também em células gliais, mas também reativar — ou ajudar o organismo a reativar — os genes que estiveram ativos durante o processo de desenvolvimento, os quais levaram à expressão de toda a maquinaria molecular necessária para indicar às células com quem e onde elas devem se conectar.

E o que, é claro, não pode ser reinstalado facilmente é toda a fiação idiossincrásica e o ajuste da sinapse decorrente dos processos de aprendizagem. Os neurônios recém-integrados, naturalmente, não terão nenhuma lembrança, nenhum registro da experiência que foi gravada na morfologia, na estrutura e na função dos neurônios que desapareceram. Assim, existem certos limites para a capacidade de restauração.

E, conforme percebemos no momento, existem certas regiões do cérebro onde isso parece representar um problema menor, porque a natureza previu a regeneração vitalícia de neurônios e aparentemente manteve ativa a maquinaria necessária para promover essa regeneração contínua e a inserção de neurônios, como no hipocampo e no bulbo olfatório. Mas em outras estruturas, onde isso provavelmente causa grandes problemas, as primeiras substituições que foram tentadas e obtiveram certo sucesso — ainda que insatisfatório até agora — foram nos sistemas modulatórios, onde a especificidade topológica não é tão problemática. Esses sistemas funcionam mais como sistemas endócrinos ou parácrinos, que liberam certos neurotransmissores necessários para manter um certo tônus de excitabilidade.

Esses sistemas são mais facilmente substituíveis porque a especificidade é menos problemática, mas o futuro mostrará até onde chegaremos nesse aspecto. Certamente existem abordagens muito promissoras para restabelecer o crescimento de axônios em várias medulas espinhais, inibindo fatores que impedem o crescimento na fase adulta e ativando mecanismos que entram em ação durante o desenvolvimento e promovem o crescimento. Há sucessos encorajadores nesse campo, mas também se deve considerar muito seriamente a opção de próteses neuronais para registrar a atividade neuronal de locais onde ela ainda está disponível e, em seguida, por meio de dispositivos mecânicos e interfaces de computador, ativar atuadores que possam traduzir essa atividade em ações para o sistema motor.

Ou, inversamente, do ponto de vista sensorial, os implantes cocleares já funcionam de maneira admirável. Atualmente, existem tentativas de desenvolver implantes retinianos com o objetivo de restaurar funções visuais rudimentares em pessoas que apresentam degeneração retiniana. Há também uma opção muito promissora de inserir canais de ferro ativados pela luz em células retinianas, de modo que células que normalmente não são sensíveis à luz, como as células ganglionares, por exemplo, ou as células bipolares, passem a ser sensíveis à luz. Assim, em princípio, seria possível restabelecer alguma função perdida quando os fotorreceptores degeneram, transferindo simplesmente a sensibilidade à luz para neurônios de segunda ou terceira ordem.

Isso já é possível na experimentação animal. Pode ser outra via promissora a ser explorada. Penso que a Europa possui uma tradição muito forte no desenvolvimento de conceitos no final do século XIX, com figuras seminais que forneceram as bases, em certa medida, para a neurobiologia experimental posterior.

Eles também são os avós de um número considerável de fisiologistas de sistemas que atuaram na Europa. Penso que há uma boa tradição em neurociência de sistemas na Europa, que sempre existiu em épocas em que, quando a teoria dos sistemas lineares ainda estava em seu auge, a cibernética, como era chamada na Europa, tinha alguns expoentes muito fortes, como Rehad, por exemplo. Em seguida, houve algo como uma virada, não exatamente icônica, mas a virada molecular na Europa, assim como em qualquer outro lugar, na qual a biologia molecular assumiu o protagonismo e substituiu muitas das abordagens orientadas a sistemas.

Em parte porque inicialmente era mais barato trabalhar com animais inteiros, em parte porque a tecnologia não invasiva não estava disponível e certas coisas não podiam ser feitas em animais, as quais agora podem ser realizadas em seres humanos. Mas acredito que há um forte renascimento na fisiologia de sistemas, embora na Europa tenhamos que travar uma difícil batalha contra os ativistas de proteção animal no que diz respeito à pesquisa primária, o que representa uma questão realmente crítica. Os laboratórios que podem obtêm a licença para trabalhar com primatas, mas eles estão se tornando cada vez menos numerosos, assim como aqueles que ainda possuem a licença.

Esse é o nosso caso, em que estamos expostos a críticas públicas, mas ainda assim a neurociência de sistemas está passando por uma renaissance. E acredito que há boas razões para isso, pois precisaremos cada vez mais dela para dar sentido à infinidade de dados coletados sobre as propriedades dos neurônios e de pequenos circuitos. E esses dados só podem ser integrados se tivermos conceitos derivados da neurociência de sistemas sobre a natureza do código neuronal, sobre a cooperação entre áreas do cérebro, sobre a coordenação global de processos e sobre o processamento distribuído.

Todas essas questões estão sendo intensamente debatidas no momento, e precisamos apenas de mais experimentos nessa linha. E acho que a Europa não está em má posição para realizar isso. Israel também, não se deve esquecer a contribuição, inclusive a contribuição conceitual de nossos colegas em Israel, que é substancial.