Перспективы Neuroscience

Как обычно, основной причиной прогресса в естественных науках являются методологические разработки. Разумеется, концептуальные разработки следуют за ними и развиваются параллельно, но я считаю, что колоссальное расширение области нейронаук было вызвано рядом методологических прорывов на самом базовом уровне. Речь идет о достижениях в области молекулярной биологии и генной инженерии, которые предоставили модельные системы для изучения развития и определенных заболеваний.

Эти методы также предоставили чрезвычайно ценные инструменты для биохимической и молекулярной идентификации нейронов. Мы узнали о степени диверсификации морфологически кажущихся идентичными нейронов, которые обладают различными молекулярными механизмами. Все это стало возможным благодаря развитию молекулярной биологии.

Я полагаю, что вторым важным фактором стало развитие технологий неинвазивной визуализации, так как это позволило нам перенести большое количество концепций, разработанных в ходе экспериментов на животных, на исследования с участием людей. Речь идет о функциональной магнитно-резонансной томографии и позитронно-эмиссионной томографии.

Также существенному расширению данной области способствовало внедрение магнитоэнцефалографии, которая обеспечила гораздо более высокое пространственное разрешение при анализе электрической активности мозга. Кроме того, я полагаю, что немаловажным фактором стала доступность, постоянно растущая доступность огромных вычислительных мощностей. Поскольку в нейробиологии начали применять методы многоканальной регистрации, которые я считаю необходимыми для анализа свойств нейронных сетей, данные становились все более сложными. Стало практически невозможно оценивать данные простым визуальным осмотром, как это было в прежние времена, когда я только начинал работать в этой области и компьютеров еще не существовало. Нам приходилось проводить кросс-корреляционный анализ, разрезая длинные полоски бумаги и передвигая их по полу.

Таким образом, доступность вычислительных мощностей значительно продвинула вперед, по крайней мере, системную физиологию. Я считаю, что это оказало серьезное влияние на данные разработки. И, наконец, доступ к этим компьютерным ресурсам позволил нам рассматривать свойства нейронных сетей на теоретическом уровне.

Динамика нейронных сетей настолько сложна, что только модельные исследования и теоретические подходы позволяют формулировать обоснованные гипотезы. Кроме того, поиск нейронных кодов невозможен без использования этих инструментов поиска. Поэтому я считаю, что именно эти методологические разработки обусловили стремительное расширение нейронаук, которое, по моему мнению, является беспрецедентным для любой научной дисциплины.

Что касается моих собственных исследований, в моей биографии есть два этапа. Сначала я изучал процессы развития мозга. В частности, меня интересовали процессы развития, которые формируются под влиянием послеродового опыта.

Обоснованием такого подхода было мое убеждение в том, что организация зрелого мозга настолько сложна, что нам лучше изучать принципы развития, пытаться осмыслить их и экстраполировать то, к чему в конечном итоге приведут эти процессы развития. Но затем случайное открытие, произошедшее как раз в той лаборатории, где мы сейчас находимся, изменило мою жизнь: я непреднамеренно обнаружил, что нейроны в первичной зрительной коре котят, которые бодрствовали, сидя на столе позади меня и наблюдая за дрейфующей решеткой, вовлекались в высокосинхронную осцилляторную активность. Я не мог приписать это ни деградации стимула, ни основной сети электропитания в Германии с частотой 50 циклов, поскольку это была осцилляция в диапазоне 40 hertz. Таким образом, я впервые увидел, что пространственно распределенные нейроны могут координировать свою активность с очень высокой точностью в миллисекундном диапазоне на довольно больших расстояниях.

Это натолкнуло меня на мысль о том, что время может использоваться в качестве кодирующего пространства для координации распределенных нейронных ответов. Данная концепция показалась мне настолько интересной, что я решил оставить столь любимую область нейробиологии развития и направить основные усилия на дальнейший анализ этого феномена. И это произошло уже почти 15 лет назад или даже больше.

С тех пор большую часть времени мы посвятили многоканальным записям и поиску пространственно-временных паттернов в распределенных нейронных сетях, поскольку мы твердо убеждены, что информация кодируется не только в частоте разрядов нейронов, как принято считать и как было подтверждено классически, но и в точных временных соотношениях между отдельными разрядами нейронов, где корреляции с нулевой фазовой задержкой играют важную роль. Таким образом, точное совпадение, вероятно, является лишь верхушкой айсберга. Однако эта верхушка важна, поскольку синхронная активность представляет особый интерес для нейронных сетей, так как она очень легко распространяется; синхронизирующие ответы являются средством повышения значимости нейронных ответов с высокой временной точностью.

Это может происходить на уровне отдельных спайков. Первоначальная гипотеза заключалась в том, что такая синхронизация используется на периферических этапах сенсорной обработки для установления связей между признаками, которые обрабатываются пространственно распределенными нейронами. С тех пор многие другие лаборатории занялись поиском явлений синхронизации.

Я думаю, все началось в Европе с таких коллег, как RI, которые применяли методы ЭЭГ для оценки синхронной осцилляторной активности мозга и установления связи этой активности с когнитивными функциями. С тех пор роль осцилляций и синхронности обсуждалась весьма неоднозначно. Первоначальные сомнения в самом существовании этого феномена, на мой взгляд, теперь полностью развеяны, и сейчас мы все заняты поиском функциональных последствий.

Существует множество гипотез о том, что это может означать. Отражает ли истинный прогресс накопление этого огромного массива данных, с которым мы сталкиваемся сегодня и с которым нам так трудно справиться? Безусловно, это отражает прогресс, поскольку мы узнаем все больше фактов и деталей об организации нейронов, нейронных сетей и мозга в целом.

И это является неизбежным следствием классических аналитических подходов, применяемых в естественных науках. Сначала выделяют подсистему, а затем описывают ее во все более подробностях. Однако это лишь одна половина научного поиска.

Также нам необходима индуктивная стратегия. Она представляет собой синтез всех этих данных. И сейчас мы столкнулись с тем, что перед нами огромный объем текстовой информации.

Мы обладаем огромным словарным запасом, который трудно запомнить, однако нам часто не хватает синтаксиса, чтобы объединить эти слова в осмысленные предложения во многих областях. Это особенно характерно для системной нейробиологии. Поэтому, я считаю, нам необходимо больше теории, поскольку условия стали настолько сложными, что простых вербальных описаний, вероятно, уже недостаточно, чтобы понять или осуществить этот синтетический процесс.

Нам необходимы формальные описания, нам нужны инструменты анализа, позволяющие создавать модели, что, в свою очередь, требует очень мощных вычислительных ресурсов. И затем нам, разумеется, нужны синтетически мыслящие исследователи. Вероятно, на данный момент это самый важный компонент.

Люди, способные объединять большое количество деталей в значимые гипотезы или концепции. Разумеется, этот процесс можно стимулировать, создавая соответствующую среду, и во всем мире предпринимаются попытки обеспечить такие условия путем создания учреждений, которые обычно называют Институтом вычислительной нейронауки или Институтом теоретической нейронауки. На данный момент многие из этих центров всё еще существуют в значительной степени изолированно и недостаточно связаны с экспериментальными институтами.

В идеале хотелось бы видеть очень тесное сотрудничество между теоретиками и экспериментаторами, подобно тому, как это было столь плодотворно в физике, где физики-теоретики и физики-экспериментаторы свободно и тесно сотрудничают, обмениваются данными и идеями без взаимной ревности, чего до сих пор не наблюдается в нашей области. Однако я полагаю, что биология сейчас приближается к тому порогу, когда она становится достаточно зрелой, чтобы значимым образом поддерживать теоретические подходы. И здесь, во Франкфурте, мы основали Франкфуртский институт перспективных исследований именно с этой целью, поскольку я заметил, что физики, математики и теоретики в целом, находясь в структуре экспериментального института, имеют тенденцию оказываться на периферии.

Им не хватает коллег для общения, поскольку биологи обычно не владеют их языком. Поэтому возникла идея создать институт, в котором теоретики изучали бы несколько биологических модельных систем, объединяющих общая черта — их многокомпонентность и тесная взаимосвязь, как в случае с иммунной системой или мозгом. Мы надеялись, что эти теоретики смогут обнаружить общие принципы в этих сложных самоорганизующихся системах и обмениваться аналитическими инструментами и методами построения моделей. И я думаю, что это сработало, так как примерно за год институт вырос с нуля до 120 ученых.

Особенность структуры этого института, которая не удивит коллег в Америке, но является весьма исключительной для Европы, заключается в том, что он финансируется исключительно за счет частных пожертвований. Это не университетский институт; он связан с Франкфуртским университетом, но финансируется иначе по той простой причине, что было невозможно создать подобное междисциплинарное предприятие в рамках традиционных факультетов. Поскольку происходящее здесь носит истинно междисциплинарный характер, охватывая несколько факультетов, это оказалось реализуемо только при наличии отдельного собственного здания, позволяющего собрать под одной крышей людей из самых разных областей знаний. Несмотря на то, что эти термины изначально были заимствованы из физических систем, они все еще отражают некоторые характеристики мозга, поскольку мозг, очевидно, является самоорганизующейся системой.

В мозге нет «дирижера», который координировал бы все распределенные процессы. Мозг развивается по принципу самоорганизации посредством взаимодействия между генами и окружающей средой. Здесь нет ни инструктора, ни априорного плана.

И наконец, этот термин очень точно характеризует то, что мы постоянно наблюдаем в сложных системах, а именно: сложные системы склонны проявлять свойства, которые невозможно описать или вывести из свойств их компонентов. Мозг является прекрасным примером этого факта; мы знаем, что это характерно для всех сложных систем, и в этом плане мозг не является чем-то исключительным. Особенность мозга заключается в том, что, с одной стороны, в нем протекают материальные процессы — взаимодействия нейронов, которые можно описать с позиции третьего лица, как и любой другой процесс в окружающей среде.

И результатом этих нейронных взаимодействий являются ментальные явления, психологические феномены, такие как эмоции, мысли, решения. Существуют реальности, которые я бы назвал социальными реальностями; они возникают или появляются в результате взаимодействия между мозгами, которые общаются друг с другом, зеркально отражают друг друга, приписывают друг другу определенные свойства. Мозги можно заменить понятием «личности», это не имеет особого значения, так как личностью человека в конечном итоге является мозг в его телесном контексте. Благодаря этим взаимодействиям возникают феномены, которые следует рассматривать как реальные явления, они являются реальностями, но их необходимо описывать иным языком, чем те феномены, которые порождают их и лежат в их основе, а именно — нейронные взаимодействия. Поэтому я считаю, что это классический случай эмерджентности, когда сложная система генерирует нечто новое; никто никогда не смог бы вывести из знаний, даже из полных знаний о нейронах и даже о нейронных сетях, тот факт, что они способны вырабатывать системы ценностей при взаимодействии друг с другом.

Я полагаю, что основная проблема в наших попытках восстановить мозг, помимо того факта, что нейроны центральной нервной системы неохотно регенерируют, заключается в том, что после разрыва отростки не восстанавливаются по причинам, которые нам неизвестны. Возможно, эволюционного давления в пользу развития таких механизмов не возникло, так как повреждения мозга, приводящие к массовой гибели клеток, обычно были несовместимы с выживанием. Главная сложность при восстановлении поврежденных нейронных сетей состоит в том, что крайне трудно воспроизвести процессы развития.

Зрелый мозг характеризуется чрезвычайно сложной системой нейронных связей, которая развивалась поэтапно в ходе комплексного процесса самоорганизации под влиянием взаимодействия между генами и все более дифференцированной клеточной средой, меняющейся на протяжении всего развития. Этот процесс носит преимущественно восходящий характер. Сначала созревают периферические структуры, затем они проходят через критические периоды, после чего связность фиксируется, что позволяет более высоким уровням опираться на уже сформированные структуры и организовываться в зависимости от имеющихся основ.

Этот процесс продолжается у людей до 20 лет, после чего нейронные связи кристаллизуются, и нам приходится жить с тем мозгом, который сформировался к этому моменту. Дальнейшая модификация возможна за счет обучения и нейропластичности, но она ограничена. Теперь, если бы кто-то попытался заменить нейроны на более высоких уровнях обработки, например, путем инъекции стволовых клеток или подобным образом — мы уже знаем, что эти нейроны могут дифференцироваться, их предшественники могут стать нейронами, — но проблема заключается в том, смогут ли они найти партнеров, с которыми им необходимо взаимодействовать?

Сохранится ли эта информация, которая была доступна в ходе развития и направляла рост аксонов, а также формирование специфических связей? Мы знаем, что в значительной степени эта информация более недоступна, так как гены, необходимые для экспрессии соответствующих маркерных молекул, выключаются по завершении процесса развития. Вероятно, необходимо не только предоставлять клетки, способные дифференцироваться в нейроны и, конечно же, в глиальные клетки, но и активировать или помогать организму активировать гены, которые были активны в процессе развития и приводили к экспрессии всего молекулярного аппарата, необходимого для того, чтобы указать клеткам, с кем и где им следует установить связь.

И, конечно же, невозможно легко восстановить всю специфическую сеть соединений и настройку синаптического взаимодействия, которые являются результатом процессов обучения. Разумеется, недавно интегрированные нейроны не будут обладать никакими воспоминаниями, никакой памятью об опыте, который был запечатлен в морфологии, структуре и функциях исчезнувших нейронов. Таким образом, существуют определенные пределы возможности такого восстановления.

И как мы понимаем, в мозге существуют определенные области, где эта проблема проявляется меньше, поскольку природа предусмотрела пожизненную регенерацию нейронов и, по-видимому, сохранила механизмы, необходимые для поддержания этой непрерывной регенерации и встраивания нейронов, как это происходит в гиппокампе и в обонятельной луковице. Однако в других структурах, где это, вероятно, вызывает серьезные проблемы, первые попытки замены имели определенный успех, хотя и не были пока полностью удовлетворительными — речь идет о модулирующих системах, где топологическая специфичность не представляет такой большой проблемы. Эти системы функционируют скорее как эндокринные или паракринные системы, высвобождающие определенные трансмиттеры, которые необходимы для поддержания определенного тонуса возбудимости.

Эти системы заменить легче, поскольку проблема специфичности стоит менее остро, однако время покажет, насколько далеко мы сможем продвинуться по этому пути. Безусловно, весьма перспективными являются подходы по восстановлению роста аксонов в нескольких отделах спинного мозга путем подавления факторов, которые препятствуют росту у взрослых особей, и активации механизмов, которые задействуются в ходе развития и стимулируют этот рост. В данной области имеются обнадеживающие успехи, но следует также серьезно рассмотреть вариант использования нейронных протезов для регистрации нейронной активности в тех областях, где она еще сохранена, с последующей активацией через механические устройства и компьютерные интерфейсы исполнительных органов, способных преобразовать эту активность в двигательные действия моторной системы.

И наоборот, если говорить о сенсорных системах, кохлеарные имплантаты уже работают на очень высоком уровне. В настоящее время предпринимаются попытки разработать ретинальные имплантаты для восстановления элементарных зрительных функций у людей с дегенерацией сетчатки. Также существует весьма перспективный вариант введения светозависимых железо-проницаемых каналов в клетки сетчатки, чтобы клетки, которые в норме не чувствительны к свету — например, ганглионарные или биполярные клетки, — стали светочувствительными. Таким образом, в принципе можно восстановить часть функций, утраченных при дегенерации фоторецепторов, путем простого переноса светочувствительности на нейроны второго или третьего порядка.

Это уже реализуемо в экспериментах на животных. Это может стать еще одним перспективным направлением исследований. Я считаю, что в Европе сложились очень сильные традиции разработки концепций в конце XIX века — тех основополагающих фигур, которые в определенной степени заложили фундамент для последующей экспериментальной нейробиологии.

Они также являются «прадедушками» значительного числа физиологов систем, работавших в Европе. Я считаю, что в Европе существует крепкая традиция системной нейронауки, которая зародилась еще в те времена, когда линейная теория систем была на пике своего развития; кибернетика, как ее тогда называли в Европе, имела несколько очень влиятельных сторонников, таких как, например, Рехад. Затем произошел некий поворот — не иконический, а молекулярный, как и везде; молекулярная биология возобладала и заменила многие системно-ориентированные подходы.

Отчасти потому, что изначально это было дешевле, чем работа с целыми животными, и отчасти из-за того, что не было доступно неинвазивных технологий и некоторые вещи невозможно было реализовать на животных, хотя теперь это можно сделать на людях. Но я считаю, что сейчас наблюдается настоящий ренессанс системной физиологии, даже несмотря на то, что в Европе нам приходится вести тяжелую борьбу с защитниками прав животных в вопросах фундаментальных исследований — это действительно критическая проблема. Лабораторий, которые все еще могут получить лицензию на работу с приматами, становится все меньше, и лишь немногие из них ее сохранили.

В нашем случае мы в значительной степени подвержены общественной критике, однако системная нейробиология все равно переживает ренессанс. И я полагаю, что для этого есть веские причины, поскольку она будет нам все более необходима для осмысления огромного объема данных, собираемых при изучении свойств нейронов и малых цепей. Эти данные могут быть интегрированы только в том случае, если у нас будут концепции системной нейробиологии, касающиеся природы нейронного кода, взаимодействия областей мозга, глобальной координации процессов и распределенной обработки информации.

Все эти вопросы сейчас бурно обсуждаются, и нам просто необходимо больше экспериментов в этом направлении. И я считаю, что Европа находится в выгодном положении для этого. Также не стоит забывать об Израиле и существенном вкладе наших израильских коллег, в том числе и концептуальном.