Nörobilim üzerinde Yaklaşımlar

Her zaman olduğu gibi, doğa bilimlerindeki ilerlemenin temel nedeni metodolojik gelişmelerdir. Elbette kavramsal gelişmeler bunları takip eder ve onlarla paralel ilerler; ancak nörobilim alanındaki muazzam genişlemenin, en temel düzeydeki bir dizi metodolojik atılımla tetiklendiğini düşünüyorum. Bunlar, belirli hastalıkların ve gelişimin incelenmesi için model sistemler sağlayan moleküler biyoloji ve genetik mühendisliği alanındaki ilerlemelerdi.

Bu teknikler aynı zamanda nöronların biyokimyasal ve moleküler tanımlaması için son derece değerli araçlar sağlamıştır. Morfolojik olarak görünürde özdeş olan ancak farklı moleküler mekanizmalara sahip nöronların belirli bir düzeyde çeşitlendiğini öğrendik. Tüm bunları moleküler biyolojinin gelişimine borçluyuz.

Bence ikinci önemli faktör, non-invaziv görüntüleme teknolojilerinin gelişmesiydi; çünkü bu, hayvan deneylerinde geliştirilmiş çok sayıda kavramı insan denekler üzerindeki araştırmalara aktarmamıza olanak tanıdı. Bunlar arasında fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme ve pozitron emisyon tomografisi yer almaktadır.

Ayrıca, beyindeki elektriksel aktivite analizinde çok daha iyi uzamsal çözünürlük sağlayan magnetoensefalografinin tanıtılması, alanın önemli ölçüde genişlemesine yol açtı. Daha sonra, muazzam bilgisayar gücünün erişilebilirliğinin, artan erişilebilirliğinin de göz ardı edilemeyecek bir faktör olduğunu düşünüyorum; çünkü nörobiyoloji, nöron ağı özelliklerinin analizi için temel gördüğüm çoklu bölge kayıt tekniklerini uygulamaya başladığında, veriler giderek karmaşıklaştı ve verileri, alana başladığım klasik zamanlardaki gibi sadece onlara bakarak değerlendirmek imkansız hale geldi; o zamanlar bilgisayar yoktu. Uzun kağıt şeritleri kesip onları yerlerde hareket ettirerek çapraz korelasyon analizi yapmak zorundaydık.

Böylece, hesaplama gücünün erişilebilirliği, en azından sistemler fizyolojisini büyük ölçüde geliştirmiştir. Bunun, bu gelişmelere önemli bir etkisi olduğunu düşünüyorum. Ve son olarak, bu bilgisayar olanaklarının erişilebilirliği, nöronal ağların özelliklerini teorik bir düzeyde ele almamıza da imkan tanıdı.

Nöronal ağların sergilediği dinamikler öylesine karmaşıktır ki, yalnızca modelleme çalışmaları ve teorik yaklaşımlar bizi bilimsel temelli hipotezler formüle edebilecek bir konuma getirebilir. Ayrıca, nöronal kodların aranması sürecinde bu araştırma araçları olmadan ilerlememiz mümkün değildir. Bu nedenle, tüm bu metodolojik gelişmelerin, herhangi bir bilimsel disiplinde benzeri görülmemiş olduğunu düşündüğüm nörobilimlerin bu büyük genişlemesinden sorumlu olduğunu düşünüyorum.

Kendi araştırmalarıma gelecek olursak, biyografim iki bölümden oluşmaktadır. Başlangıçta beyindeki gelişimsel süreçler üzerine çalıştım. Özellikle doğum sonrasında deneyimlerle şekillenen gelişimsel süreçlerle ilgilendim.

Bu yaklaşımın temel gerekçesi, olgun beynin organizasyonunun çok karmaşık olduğunu ve bu nedenle gelişimsel ilkeleri inceleyip bunları anlamlandırmaya çalışmanın ve bu gelişimsel süreçlerin nihayetinde neye yol açacağını kestirmeye çalışmanın daha iyi olacağı düşüncesiydi. Ancak, şu an içinde bulunduğumuz laboratuvarda gerçekleşen tesadüfi bir bulgu hayatımı değiştirdi; çünkü arkamdaki masada uyanık halde duran ve kayan bir ızgarayı izleyen yavru kedilerin primer görsel korteksindeki nöronların, ne uyarana ne de Almanya'daki 50 Hz'lik şebeke elektriğine atfedilemeyecek şekilde, 40 Hz aralığında yüksek derecede senkronize salınımlı bir aktiviteye girdiğini tesadüfen keşfettim. Böylece ilk kez, mekansal olarak dağılmış nöronların, oldukça geniş mesafeler boyunca milisaniye düzeyinde çok yüksek bir hassasiyetle aktivitelerini koordine edebildiğini gördüm.

Bu durum, zamanın dağıtık nöronal yanıtların koordinasyonu için bir kodlama alanı olarak kullanılıyor olabileceği fikrini tetikledi. Bu seçeneği o kadar ilgi çekici buldum ki, gelişimsel nörobiyoloji gibi çok sevilen alanı bir kenara bırakmaya ve çabalarımızın çoğunu bu fenomenin daha derinlemesine analizine ayırmaya karar verdim. Bunun üzerinden şimdi neredeyse 15 yıl veya daha fazlası geçti.

O zamandan beri vaktimizin çoğunu, çok bölgeli kayıtlara ve dağıtık sinir ağlarındaki uzamsal-zamansal örüntülerin araştırılmasına ayırdık; çünkü bilginin sadece klasik olarak varsayıldığı ve doğrulandığı üzere nöronların boşalma hızında kodlandığına değil, aynı zamanda nöronların bireysel boşalmaları arasındaki kesin zamansal ilişkilerde, dolayısıyla sıfır faz gecikmeli korelasyonlarda ek bilgilerin kodlandığına dair güçlü bir inancımız var. Bu nedenle, kesin eşzamanlılık muhtemelen buzdağının sadece görünen kısmıdır. Ancak, senkronize aktivite nöronal ağlarda özellikle ilgi çekicidir çünkü çok kolay yayılır; senkronize yanıtlar, yüksek zamansal hassasiyetle nöronal yanıtların belirginliğini artırmanın bir yoludur.

Bu işlem, spike bazında gerçekleştirilebilir. İlk hipotez, bu senkronizasyonun, mekansal olarak dağılmış nöronlar tarafından işlenen özellikler arasında ilişkiler kurmak amacıyla duyusal işlemenin periferik aşamalarında kullanıldığı yönündeydi. O zamandan beri, birçok laboratuvar daha senkronizasyon fenomenlerinin araştırılmasına odaklanmıştır.

Sanırım bu süreç, beyindeki senkronize osilatuar aktiviteyi değerlendirmek ve bu aktiviteleri bilişsel işlevlerle ilişkilendirmek için EEG tekniklerini kullanan RI gibi meslektaşlarla Avrupa'da başladı. O zamandan beri, osilasyonların ve senkronizasyonun rolü oldukça tartışmalı bir şekilde ele alındı. Bu fenomenin var olabileceğine dair başlangıçtaki şüphelerin artık hepsinin giderildiğini düşünüyorum ve şu an hepimiz bunun fonksiyonel sonuçlarının araştırılmasıyla meşgulüz.

Bunun ne anlama gelebileceğine dair çok sayıda hipotez bulunmaktadır. Günümüzde karşı karşıya olduğumuz ve başa çıkmakta büyük zorluklar yaşadığımız bu muazzam miktardaki verinin birikimi, gerçek bir ilerlemeyi yansıtıyor mu? Nöronların, nöron ağlarının ve bir bütün olarak beynin organizasyonu hakkında giderek daha fazla olgu ve detay öğrendiğimiz için, bu kesinlikle bir ilerlemeyi yansıtmaktadır.

Ve bu, doğa bilimlerinde uygulanan klasik analitik yaklaşımların zorunlu bir sonucudur. Önce bir alt sistem izole edilir ve ardından bu sistem giderek daha fazla detayla tanımlanır. Ancak bu, bilimsel çabanın yalnızca bir yarısıdır.

Ayrıca ihtiyacımız olan şey tümevarım stratejisidir. Bu, tüm bu verilerin sentezidir. Şu an karşı karşıya olduğumuz durum ise devasa miktarda kelimeye sahip olduğumuzdur.

Hatırlanması zor, muazzam bir kelime dağarcığına sahibiz ancak birçok alanda bu kelimeleri anlamlı cümleler haline getirecek sözdizimine sahip değiliz. Bu durum özellikle sistemler nörobiliminde geçerlidir. Bu nedenle, koşullar o kadar karmaşık hale geldi ki, sözlü betimlemelerin bu sentez sürecini kavramak veya gerçekleştirmek için muhtemelen artık yeterli olmadığını, dolayısıyla daha fazla teoriye ihtiyacımız olduğunu düşünüyorum.

Resmi tanımlamalara, modeller oluşturmamıza olanak tanıyan analiz araçlarına ihtiyacımız var ve bu da çok güçlü hesaplamalar gerektiriyor. Ve ardından, elbette sentetik düşünenlere ihtiyacımız var. Şu an için muhtemelen en önemli bileşen budur.

Büyük miktarda ayrıntıyı anlamlı hipotezlere veya kavramlara dönüştürebilen insanlar vardır. Elbette, uygun ortam sağlanarak bu süreç desteklenebilir ve dünya genelinde genellikle Hesaplamalı Nörobilim Enstitüsü veya Teorik Nörobilim Enstitüsü olarak adlandırılan kurumlar oluşturularak böyle ortamların sağlanmasına yönelik çabalar görülmektedir. Şimdilik, bu yerlerin çoğu hâlâ büyük ölçüde izole halde varlığını sürdürmekte ve deneysel kurumlarla yeterince bağlantılı değildir.

İdeal olan, teorisyenler ve deneyselciler arasında, teorik fizikçilerin ve deneysel fizikçilerin kıskançlığa yer vermeden serbestçe iş birliği yaptığı, veri ve fikir alışverişinde bulunduğu ve fizik alanında çok verimli sonuçlar veren türden çok yakın bir iş birliğinin görülmesidir; ancak bizim alanımızda durum hâlâ böyle değil. Fakat biyolojinin, teorik yaklaşımları anlamlı bir şekilde destekleyebilecek yeterli olgunluğa ulaştığı bir eşiğe yaklaştığını düşünüyorum. Frankfurt'ta, Frankfurt İleri Araştırmalar Enstitüsünü tam olarak bu amaçla kurduk; çünkü fizikçilerin, matematikçilerin ve genel olarak teorisyenlerin, deneysel bir enstitüye dahil olduklarında marjinalleşme eğiliminde olduklarını deneyimledim.

Biyologlar genellikle onların dilinde eğitim almadıkları için konuşabilecekleri yeterli meslektaşları yoktur. Bu nedenle fikir, ay sistemi veya beyin gibi sıkıca kenetlenmiş çok bileşenli sistemler olma ortak özelliğine sahip çeşitli biyolojik model sistemlerin teorisyenler tarafından incelendiği bir enstitü kurmaktı; böylece bu teorisyenlerin, karmaşık ve kendi kendini organize eden bu sistemlerde ortak ilkeler keşfedebilecekleri ve analitik araçlar ile modelleme araçlarını paylaşabilecekleri umuluyordu. Sanırım bu fikir işe yaradı çünkü yaklaşık bir yıl içinde bu enstitü sıfırdan 120 bilim insanına ulaştı.

Amerika'daki meslektaşlar için şaşırtıcı olmasa da Avrupa'da oldukça istisnai olan bu enstitünün özel yapısı, tamamen özel bağışçı fonlarıyla finanse edilmesidir. Burası bir üniversite enstitüsü değildir; Frankfurt'taki üniversite ile bağlantılıdır ancak farklı bir şekilde finanse edilmektedir. Bunun basit nedeni, orada yürütülen çalışmaların gerçekten disiplinler arası olması, fakülteleri aşması ve bu tür bir disiplinler arası girişimin geleneksel fakülteler bünyesinde kurulmasının imkansız olmasıdır; bu durum ancak ayrı bir binaya sahip olmakla ve çok farklı disiplinlerden gelen insanları aynı çatı altında toplamakla gerçekleştirilebilir görünmektedir. Bu terimler başlangıçta fiziksel sistemlerden alınmış olsa da, beyin açıkça kendi kendini organize eden bir sistem olduğu için beynin bazı özelliklerini hala kavramaktadırlar.

Beyinde, tüm dağıtılmış süreçleri koordine eden bir şef yoktur. Beyin, genler ve çevre arasındaki etkileşim yoluyla, kendi kendini organize eden bir şekilde gelişir. Önceden belirlenmiş bir eğitmen ya da bir plan yoktur.

Ve son olarak bu terim, karmaşık sistemlerde sürekli gözlemlediğimiz bir duruma, yani karmaşık sistemlerin bileşenlerinin özelliklerinden yola çıkarak tanımlanamayan veya çıkarılamayan özellikler sergileme eğilimine çok iyi uymaktadır. Beyin, tüm karmaşık sistemlerden bildiğimiz bu gerçek için özellikle güzel bir örnektir; yani beynin bu açıdan özel bir yanı yoktur. Beynin özel olan yanı, bir yanda çevremiizdeki diğer tüm süreçler gibi üçüncü şahıs perspektifinden tanımlanabilen materyal süreçlere, yani nöron etkileşimlerine sahip olmasıdır.

Ve bu nöronal etkileşimlerden ortaya çıkanlar; duygular, düşünceler, kararlar gibi zihinsel fenomenler, psikolojik fenomenlerdir. Dolayısıyla, birbirleriyle iletişim kuran, birbirlerini yansıtan, birbirlerine özellikler atfeden beyinlerin etkileşimiyle ortaya çıkan veya var olan ve sosyal gerçeklikler olarak adlandırmak istediğim gerçeklikler vardır; burada beyinlerin yerine kişiler denilebilir, bu çok önemli değildir çünkü kişiyi nihayetinde bedensel ortamındaki beyin oluşturur ve bu etkileşimler sonucunda gerçek fenomenler olarak kabul edilmesi gereken fenomenler ortaya çıkar; bunlar gerçekliklerdir, ancak onları ortaya çıkaran, kökenlerinde yer alan fenomenlerden, yani nöronal etkileşimlerden farklı bir dille tanımlanmaları gerekir. Bu nedenle, bunun kompleks bir sistem tarafından yeni bir şeyin üretildiği klasik bir belirme (emergence) vakası olduğunu düşünüyorum; hiç kimse nöronlar hakkındaki bilgiden, hatta nöron ağları hakkındaki tam bilgiden, bunların birbirleriyle etkileşime girdiklerinde değer sistemleri geliştirme yeteneğine sahip olduklarını asla çıkaramayacaktır.

Beyinleri onarma çabalarımızdaki temel sorunun, nöronların merkezi sinir sisteminde kolayca yeniden üretilememesi gerçeğinin yanı sıra, kopukluk meydana geldiğinde henüz bilmediğimiz nedenlerle uzantılarını geliştirmeyi sevmemeleri olduğunu düşünüyorum. Belki de, geniş ölçekte hücre ölümüne yol açan beyin hasarları genellikle hayatta kalma ile uyumlu olmadığı için, bu tür mekanizmaların gelişimi üzerinde evrimsel bir baskı oluşmadı. Hasar görmüş nöron ağlarını restore etmedeki en büyük sorun, gelişimsel sürecin yeniden canlandırılmasının zor olmasıdır.

Olgun beyin, gelişim boyunca değişen genler ve giderek daha fazla farklılaşan hücresel ortam arasındaki diyalogla yönlendirilen, karmaşık bir öz-organizasyon süreciyle adım adım gelişmiş, son derece sofistike bir devre sistemi ile karakterize edilir. Ve bu süreç, esasen aşağıdan yukarıya doğru işleyen bir süreçtir. Önce periferik yapılar olgunlaşır, ardından kritik dönemlerden geçerler ve bağlantısallık sabitlenir; böylece daha yüksek aşamalar, halihazırda inşa edilmiş olana güvenebilir ve ardından mevcut olanın bir fonksiyonu olarak kendilerini organize ederler.

Bu süreç insanlarda 20 yaşına kadar devam eder, ardından devreler kristalleşir ve o noktadan sonra sahip olduğumuz beyinlerle yaşamak durumunda kalırız. Öğrenme ve nöroplastisite ile daha fazla modifikasyon gerçekleşir, ancak bu sınırlıdır. Eğer, örneğin kök hücre enjeksiyonu ile işlemlemenin üst seviyelerindeki nöronlar değiştirilmek istenirse; bu nöronların farklılaşabildiğini, öncül hücrelerin nöronlara dönüşebildiğini zaten biliyoruz, ancak sorun şudur: etkileşime girmeleri gereken partnerlerini bulabilecekler midir?

Akson büyümesini ve spesifik bağlantıların oluşumunu yönlendiren, gelişim sırasında mevcut olan bilgiler hala orada olacak mı? Gerekli marker moleküllerini eksprese etmek için ihtiyaç duyulan genler, gelişim sona erdiğinde kapandığı için bu bilgilerin büyük ölçüde artık mevcut olmadığını biliyoruz. Ve muhtemelen gerekli olan şey, sadece nöronlara ve elbette glial hücrelere farklılaşabilen hücrelerin sağlanması değil, aynı zamanda hücrelere kiminle ve nerede bağlantı kurmaları gerektiğini söylemek için gereken tüm moleküler mekanizmanın ekspresyonuna yol açan ve gelişim süreci boyunca aktif olan genlerin açılmasının sağlanması veya organizmanın bu genleri açmasına yardımcı olunmasıdır.

Ve tabii ki kolayca yeniden kurulamayacak olan şey, öğrenme süreçlerinden kaynaklanan tüm kendine özgü bağlantılar ve sinaptik ayarların tamamıdır. Yeni entegre edilen nöronların, kaybolan nöronların morfolojisine, yapısına ve işlevine kazınmış olan deneyimlere dair elbette hiçbir hatırası veya anısı olmayacaktır. Bu nedenle, geri yükleme yeteneğinin belirli sınırları vardır.

Ve o an fark ettiğimiz üzere, doğanın nöronların yaşam boyu rejenerasyonunu öngördüğü ve görünüşe göre hipokampus ve olfaktör bulbda olduğu gibi bu sürekli rejenerasyonu ve nöronların yerleşimini desteklemek için gerekli olan mekanizmayı canlı tuttuğu, bu durumun daha az sorun teşkil ettiği beyinde belirli bölgeler vardır. Ancak bunun muhtemelen büyük sorunlara yol açtığı diğer yapılarda, henüz tatmin edici olmasa da belirli bir başarı elde edilen ilk değişim girişimleri, topolojik spesifisitenin o kadar büyük bir sorun olmadığı modülatör sistemlerde gerçekleştirilmiştir. Bu sistemler, belirli bir eksitabilite tonunu korumak için gerekli olan belirli transmitterleri serbest bırakan endokrin veya parakrin sistemlere daha benzer şekilde çalışmaktadır.

Spesifisite daha az sorun teşkil ettiği için bu sistemlerin değiştirilmesi daha kolaydır, ancak gelecekte bu noktaya ne kadar ulaşabileceğimizi göreceğiz. Erişkin dönemde uzamayı engelleyen faktörlerin inhibe edilmesi ve gelişim sırasında devreye girip uzamayı teşvik eden mekanizmaların aktive edilmesi yoluyla, birçok omurilikte aksonal uzamanın yeniden tesis edilmesi konusunda kesinlikle çok gelecek vaat eden yaklaşımlar bulunmaktadır. Bu alanda cesaret verici başarılar olsa da, nöronal aktivitenin hala mevcut olduğu bölgelerden kayıt yapan nöronal protezler seçeneği ve ardından mekanik cihazlar ve bilgisayar arayüzleri aracılığıyla bu aktiviteyi motor sistem için eyleme dönüştürebilecek aktörlerin aktive edilmesi seçeneği de çok ciddi bir şekilde değerlendirilmelidir.

Ya da tersine, duyusal tarafta, koklear implantlar halihazırda hayranlık uyandırıcı derecede iyi çalışmaktadır. Günümüzde, retinal dejenerasyonu olan kişilerde temel görsel fonksiyonları yeniden tesis etmek amacıyla retinal implantlar geliştirme girişimleri bulunmaktadır. Ayrıca, ışık kapılı demir kanallarının retinal hücrelere yerleştirilmesi şeklinde oldukça gelecek vadeden bir seçenek de mevcuttur; böylece örneğin gangliyon hücreleri veya bipolar hücreler gibi normalde ışığa duyarlı olmayan hücreler ışığa duyarlı hale getirilir ve böylelikle ışık duyarlılığı ikinci veya üçüncü derece nöronlara aktarılarak, fotoreseptörler dejenerasyona uğradığında kaybolan bazı fonksiyonlar prensipte yeniden geri kazandırılabilir.

Bu durum hayvan deneylerinde halihazırda mümkündür. Takip edilebilecek bir başka gelecek vaat eden yol olabilir. Avrupa'nın, 19. yüzyılın sonlarında, daha sonraki deneysel nörobiyolojinin temellerini bir dereceye kadar atan o öncü şahsiyetleri barındıran kavramsal gelişim konusunda çok güçlü bir geleneğe sahip olduğunu düşünüyorum.

Aynı zamanda Avrupa'da aktif olan çok sayıda sistem fizyoloğunun da öncüleridirler. Avrupa'daki sistem nörobiliminde, doğrusal sistemler teorisinin hala zirvede olduğu zamanlarda, yani sibernetik olarak adlandırıldığı dönemde, örneğin Rehad gibi birkaç çok güçlü temsilcinin bulunduğu iyi bir geleneğin olduğunu düşünüyorum. Daha sonra, diğer her yerde olduğu gibi Avrupa'da da ikonik bir dönüş değil ama moleküler bir dönüş yaşandı; moleküler biyoloji hakimiyet kurdu ve sistem odaklı yaklaşımların birçoğunun yerini aldı.

Kısmen başlangıçta bütün hayvanlarla çalışmaktan daha ucuz olduğu için, kısmen de non-invaziv teknolojilerin mevcut olmaması ve artık insan deneklerde yapılabilen belirli şeylerin hayvanlarda yapılamaması nedeniyleydi. Ancak, Avrupa'da temel araştırmalar konusunda hayvan korumacılarına karşı zorlu bir mücadele vermek zorunda olsak da —ki bu gerçekten kritik bir meseledir— sistem fizyolojisinde güçlü bir rönesans olduğunu düşünüyorum. Çalışabilen laboratuvarların primatlar üzerinde çalışma lisansı alması giderek zorlaşıyor ve hala lisansı olanların sayısı azalıyor.

Bizim durumumuz da böyle; kamuoyunun eleştirilerine çok fazla maruz kalsak da sistemler nörobilimi hâlâ bir rönesans yaşıyor. Bence bunun iyi nedenleri var, çünkü nöronların ve küçük devrelerin özelliklerinden toplanan veri bolluğunu anlamlandırabilmek için buna giderek daha fazla ihtiyaç duyacağız. Ve bu veriler ancak nöronal kodun doğası, beyindeki bölgelerin iş birliği, süreçlerin küresel koordinasyonu ve dağıtık işlemleme üzerine sistemler nörobiliminden türetilmiş kavramlara sahip olursak bütünleştirilebilir.

Tüm bu sorular şu anda hararetle tartışılıyor ve bu doğrultuda daha fazla deneye ihtiyaç duyuyoruz. Avrupa'nın bunu yapmak için kötü bir konumda olmadığını düşünüyorum. İsrail de öyle; İsrail'deki meslektaşlarımızın, özellikle de kavramsal düzeydeki önemli katkılarını unutmamak gerekir.