פרספקטיבות על המוח

כ usual, הגורם העיקרי להתקדמות במדעי הטבע הוא פיתוחים מתודולוגיים. כמובן שפיתוחים רעיוניים עוקבים אחריהם ומתקדמים במקביל, אך אני סבור כי ההתרחבות העצומה של תחום מדעי המוח הונעה ממספר פריצות דרך מתודולוגיות ברמה הבסיסית ביותר. אלה היו ההתפתחויות בתחומי הביולוגיה המולקולרית וההנדסה הגנטית, שסיפקו מערכות מודל לחקר ההתפתחות ולחקר מחלות מסוימות.

טכניקות אלו סיפקו גם כלים בעלי ערך רב לזיהוי ביוכימי ומולקולרי של נוירונים. למדנו על רמה של גיוון בקרב נוירונים הנראים זהים מבחינה מורפולוגית, אך הם מצוידים במכניקה מולקולרית שונה. כל זאת הודות להתפתחות הביולוגיה המולקולרית.

גורם חשוב שני, לדעתי, היה הפיתוח של טכנולוגיות דימות לא פולשניות. זאת מכיוון שהדבר אפשר לנו להעביר מספר רב של מושגים שפותחו בניסויים בבעלי חיים למחקרי נבדקים אנושיים. מדובר בדימות תהודה מגנטית תפקודי (fMRI) ובטומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים (PET).

כמו כן, הצגת ה-magneto ence holography, שאפשרה רזולוציה מרחבית טובה בהרבה לניתוח הפעילות החשמלית במוח, הובילה להתרחבות משמעותית של התחום. לאחר מכן, אני סבור כי גורם שאינו זניח היה הזמינות, הזמינות הגוברת של כוח מחשוב מאסיבי, כיוון שככל שנוירוביולוגיה החלה ליישם טכניקות של הקלטה מריב-אתרים, אותן אני מחשיב כחיוניות לניתוח תכונות רשת נוירונים, הנתונים הפכו למורכבים יותר ויותר והיה בלתי אפשרי להעריך את הנתונים פשוט על ידי התבוננות בהם, כפי שהיה בזמנים הקלאסיים שבהם התחלתי בתחום, כשלא היו מחשבים. נאלצנו לבצע ניתוח של מתאם צולב (cross correlation) על ידי גזירה של רצועות נייר ארוכות והזזתן על הרצפה.

כך, הזמינות של כוח מחשוב קידמה מאוד לפחות את הפיזיולוגיה של מערכות. אני סבור שהייתה לה השפעה מרכזית על התפתחויות אלה. ולבסוף, אך לא פחות חשוב, הזמינות של מתקני מחשוב אלה אפשרה לנו להתייחס לתכונות של רשתות נוירונליות גם ברמה תיאורטית.

הדינמיקה המוצגת על ידי רשתות נוירונליות היא כה מורכבת, עד שרק מחקרי מידול וגישות תיאורטיות מציבים אותנו בעמדה המאפשרת לנסח היפותזות מושכלות. כמו כן, בחיפוש אחר קודים נוירונליים, לא נוכל להתקדם ללא כלי חיפוש אלו. לכן, אני סבור כי פיתוחים מתודולוגיים אלו, יחד, היו האחראים להתרחבות הגדולה של מדעי המוח, אשר לדעתי היא חסרת תקדים בכל דיסציפלינה מדעית.

בכל הנוגע למחקרי שלי, הביוגרפיה שלי מורכבת משני חלקים. בתחילה חקרתי תהליכי התפתחות במוח. התעניינתי במיוחד בתהליכי התפתחות המעוצבים על ידי התנסות לאחר הלידה.

והרציונל לגישה זו היה תחושתי שארגון המוח הבוגר הוא כה מורכב, שמוטב שנלמד את עקרונות ההתפתחות, ננסה להבין אותם וננסה להסיק מה יהיו התוצאות הסופיות של תהליכים התפתחותיים אלו. אך אז, ממצא מקרי שקרה דווקא במעבדה זו שבה אנו יושבים שינה את חיי, מכיוון שגיליתיโดย מקרה שנוירונים בקליפת המוח החזותית הראשונית של גורי חתולים שהיו ערים, ישבו למעשה על השולחן מאחוריי וצפו בסריג נסרף, נסחפו לפעילות תנודתית סינכרונית גבוהה שלא יכולתי לייחס לאו דווקא לגירוי עצמו ולא למתג הראשי בגרמניה של 50 cycles, מכיוון שמדובר היה בתנודה בטווח של 40 hertz. וכך, לראשונה ראיתי שנוירונים המפוזרים מרחבית יכולים לתאם את פעילותם בדיוק גבוה מאוד בטווח של מילישניות על פני מרחקים גדולים למדי.

וזה עורר את הרעיון שאולי הזמן משמש כמרחב קידוד לתיאום של תגובות נוירונליות מבוזרות. מצאתי את האפשרות הזו כה מעניינת, עד שהחלטתי להזניח את התחום האהוב כל כך של נוירוביולוגיה התפתחותית ולהשקיע את מרבית מאמצינו בניתוח נוסף של תופעה זו. וזה קרה כבר לפני כמעט 15 שנים או יותר.

ומאז הקדשנו את מרבית זמננו להקלטות מריב-אתרים ולחיפוש אחר תבניות מרחביות-זמניות ברשתות עצביות מבוזרות, שכן אנו מאמינים באמונה שלמה שמידע אינו מקודד רק בקצב הפריקה של נוירונים כפי שהונח ואושר באופן קלאסי, אלא שמידע נוסף מקודד ביחסים זמניים מדויקים בין הפריקות הבודדות של הנוירונים, שבהם קורלציות של אפס-פאזה הן רק חלק מהתמונה. לפיכך, התאמה מדויקת היא כנראה רק קצה קרחון. אך זהו קצה קרחון חשוב, כיוון שפעילות סינכרונית מעניינת במיוחד ברשתות עצביות מכיוון שהיא מתפשטת בקלות רבה; תגובות מסנכרנות הן אמצעאי להגברת הבליטות של תגובות עצביות בעלות דיוק זמני רב.

ניתן לבצע זאת על בסיס של פולס בודד. וההשערה הראשונית הייתה שסנכרון זה משמש בשלבים פריפריים של עיבוד חושי כדי לבסס קשרים בין מאפיינים המעובדים על ידי נוירונים המפוזרים מרחבית. מאז, מעבדות רבות נוספות עסקו בחיפוש אחר תופעות הסנכרון.

אני חושב שזה התחיל באירופה עם עמיתים כמו RI, אשר יישמו טכניקות EEG כדי להעריך פעילות תנודתית סינכרונית במוח ולקשר פעילויות אלו לתפקודים קוגניטיביים. מאז, תפקידן של התנודות והסינכרוניות נדון באופן שנוי במחלוקת מאוד. הספקות הראשוניים לגבי קיומה של תופעה זו כבר הופנו, לדעתי, וכעת כולנו עוסקים בחיפוש אחר ההשלכות הפונקציונליות.

וישנם שפע של היפותזות לגבי המשמעות של כך. האם הצטברותה של כמות עצומה זו של נתונים, שאנו ניצבים מולה כיום ומתקשים מאוד להתמודד איתה, משקפת התקדמות אמיתית? היא בוודאי משקפת התקדמות, שכן אנו לומדים עובדות ופרטים רבים יותר ויותר על הארגון של נוירונים, רשתות נוירונים והמוח כולו.

וזוהי תוצאה הכרחית של הגישות האנליטיות הקלאסיות המיושמות במדעי הטבע. מבודדים תת-מערכת ואז מתארים אותה בפירוט רב יותר ויותר. אך זהו רק חציו של המאמץ המדעי.

מה שאנו זקוקים לו בנוסף הוא האסטרטגיה האינדוקטיבית. זוהי הסינתזה של כל הנתונים הללו. ומה שמעסיק אותנו כעת הוא העובדה שיש לנו כמות עצומה של מילים.

יש לנו אוצר מילים עצום שקשה לזכור, אך חסר לנו התחביר להרכיב את המילים הללו למשפטים בעלי משמעות בתחומים רבים. זהו המצב בייחוד במדעי מערכות העצבים. לכן, אני סבור שאנו זקוקים ליותר תיאוריה, כיוון שהתנאים הפכו למורכבים כל כך שתיאורים מילוליים כמעט ואינם מספיקים עוד כדי להבין או להוציא לפועל תהליך סינתטי זה.

אנו זקוקים לתיאורים פורמליים, אנו זקוקים לכלי ניתוח שיאפשרו לנו להפיק מודלים, ודבר זה דורש כושר חישוב רב עוצמה. ולאחר מכן אנו זקוקים, כמובן, להוגים סינתטיים. זהו ככל הנראה המרכיב החשוב ביותר ברגע זה.

אנשים המסוגלים לאגוד כמות גדולה של פרטים לכדי היפותזות או מושגים בעלי משמעות. כיום ניתן כמובן לטפח תהליך זה על ידי אספקת הסביבה המתאימה, וברחבי העולם ניתן לראות מאמצים לספק סביבות כאלו באמצעות הקמת מוסדות המכונים בדרך כלל מכון למדעי העצב החשבובים או מכון למדעי העצב התאורטיים. נכון לעכשיו, רבים ממקומות אלו עדיין קיימים במידה רבה בבידוד ואינם מקושרים מספיק למוסדות ניסויים.

באופן אידיאלי, יהיה רצוי לראות שיתוף פעולה הדוק מאוד בין תאורטיקנים לאקספרימנטליסטים, כפי שהיה פורה כל כך בפיזיקה, שבה פיזיקאים תאורטיים ופיזיקאים ניסיוניים משתפים פעולה בצורה הדוקה וחופשית, מחליפים נתונים ורעיונות ועושים זאת ללא קנאה, מה שעדיין אינו המצב בתחום שלנו. אך אני מאמין שהביולוגיה מתקרבת כעת לסף שבו היא בשלה מספיק כדי לתמוך בגישות תאורטיות באופן משמעותי. וכאן בפרנקפורט, הקמנו את מכון פרנקפורט למחקרים מתקדמים בדיוק למטרה זו, מכיוון שחוויתי שפיזיקאים, מתמטיקאים ותאורטיקנים באופן כללי, כאשר הם מוטמעים בתוך מכון ניסיוני, נוטים להידחק לשוליים.

אין להם מספיק עמיתים לשוחח איתם מכיוון שביולוגים בדרך כלל אינם מיומנים בשפה שלהם. לכן הרעיון היה להקים מכון שבו מספר מערכות מודל, מערכות מודל ביולוגיות המאופיינות בכך שהן מערכות רב-רכיביות הצמודות זו לזו באופן הדוק, בדומה למערכת הירח או למוח, נחקרות על ידי תיאורטיקנים, בתקווה שתיאורטיקנים אלה יגלו עקרונות משותפים במערכות מורכבות אלו בעלות ארגון עצמי, ושהם יוכלו לחלוק כלים אנליטיים וכלים לבניית מודלים. ואני חושב שזה הצליח, כיוון שבתוך כשנה המכון צמח מאפס ל-120 מדענים.

והמבנה המיוחד של מכון זה, שאינו מפתיע עבור עמיתים באמריקה, אך הוא חריג למדי באירופה, הוא שהמכון ממומן באופן בלעדי על ידי תרומות מכספים פרטיים. זהו אינו מכון אוניברסיטאי; הוא קשור לאוניברסיטה בפרנקפורט, אך הוא ממומן בדרך שונה מהסיבה הפשוטה שלא היה אפשר להקים מיזם בין-דיסציפלינרי שכזו בתוך הפקולטות המסורתיות, שכן מה שקורה שם הוא באמת בין-דיסציפלינרי, הוא חוצה פקולטות ונראה שניתן להגשימו רק באמצעות הקמה של בניין עצמאי ובניית גג אחד המאגד אנשים המגיעים מדיסציפלינות שונות מאוד. אף על פי שמונחים אלו נלקחו במקור ממערכות פיזיקליות, הם עדיין תופסים חלק מהמאפיינים של המוח, שכן המוח הוא בבירור מערכת בעלת ארגון עצמי.

אין במוח מנצח המתאם את כל התהליכים המפוזרים. המוח מתפתח באופן מארגנ עצמי באמצעות אינטראקציה בין הגנים לסביבה. אין מדריך, ואין תוכנית מתוכננת מראש, a priori.

ולבסוף, המונח חל היטב על מה שאנו צופים במערכות מורכבות בכל עת, דהיינו שמערכות מורכבות נוטות להפגין תכונות שלא ניתן לתאר או להסיק מהתכונות של הרכיבים. והמוח הוא דוגמה טובה במיוחד לעובדה זו, אותה אנו מכירים מכל המערכות המורכבות, ואין במוח דבר מיוחד בנקודה זו. דבר שכן מיוחד במוח הוא שצד אחד כולל תהליכים חומריים, אינטראקציות בין נוירונים, שניתן לתאר מנקודת מבט של גוף שלישי ככל תהליך אחר בסביבתנו.

ומה שנובע מאינטראקציות נוירונליות אלו הן תופעות מנטליות, תופעות פסיכולוגיות כגון רגשות, מחשבות, החלטות. לפיכך קיימות מציאויות שאשמח להתייחס אליהן כמציאויות חברתיות, אשר מגיחות או נוצרות כתוצאה מהאינטראקציה בין מוחות המתקשבים זה עם זה, משקפים זה את זה, מייחסים זה לזה תכונות; ניתן להחליף את המילה מוחות בבני אדם, הדבר לא באמת משנה, כיוון שמה שמרכיב את האדם הוא בסופו של דבר המוח בהקשרו הגופני. בשל אינטראקציות אלו מגיחות תופעות שיש להתייחס אליהן כתופעות ממשיות, הן מציאויות, אך יש לתארן בשפה שונה מזו שבה מתארים את התופעות המביאות אותן לידי ביטוי ואשר מהוות את מקורן, דהיינו האינטראקציות הנוירונליות. לכן, אני סבור כי זהו מקרה קלאסי של emergence (התהוות), שבו משהו חדש נוצר על ידי מערכת מורכבת; איש לא יוכל להסיק מהידע, מהידע המלא על נוירונים, ואף לא מהידע המלא על רשתות נוירונים, שהם מסוגלים לפתח מערכות ערכים כאשר הם מקיימים אינטראקציה זה עם זה.

אני סבור שהבעיה העיקרית במאמצינו לשקם מוחות, מלבד העובדה שנוירונים אינם מתחדשים בקלות במערכת העצבים המרכזית, היא שהם אינם נוטים להאריך שלוחות ברגע שהן נכרתו, מסיבות שאיננו יודעים. ייתכן שלא היה לחץ אבולוציוני לפיתוח מנגנונים כאלה, מכיוון שנזק מוחי שמוביל למות תאים בהיקף רחב לרוב לא היה תואם עם הישרדות. הבעיה הגדולה בשיקום רשתות נוירונים שניזוקו היא הקושי לשחזר את תהליך ההתפתחות.

המוח הבוגר מאופיין במעגלים מתוחכמים ביותר אשר התפתחו שלב אחר שלב בתהליך ארגון עצמי מורכב, המונחה על ידי הדיאלוג בין הגנים לבין הסביבה התאית המהופרדת יותר ויותר, המשתנה לאורך ההתפתחות. תהליך זה הוא בעיקרו תהליך של מלמטה למעלה (bottom up). מבנים היקפיים מבשילים תחילה, לאחר מכן הם עוברים תקופות קריטיות והקישוריות הופכת לקבועה, כך שהשלבים הגבוהים יותר יכולים להסתמך על מה שכבר נבנה, ואז הם מארגנים את עצמם כפונקציה של מה שקיים כבר שם.

תהליך זה נמשך בבני אדם עד גיל 20, ואז המעגלים מתגבשים, ולאחר מכן עלינו לחיות עם המוחות שקיבלנו בנקודת זמן זו. קיימים שינויים נוספים על ידי למידה ונוירופלסטיות, אך אלו מוגבלים. כעת, אם מישהו היה מחליף נוירונים ברמות עיבוד גבוהות יותר, למשל על ידי הזרקה של תאי גזע או משהו דומה, אנו כבר יודעים שהנוירונים הללו יכולים להבדיל, שהקדמונים שלהם יכולים להפוך לנוירונים, אך הבעיה היא האם הם ימצאו את השותפים שאיתם עליהם לקיים אינטראקציה?

האם המידע שהיה זמין במהלך ההתפתחות, אשר הנחה את צמיחת האקסון והנחה את היווצרותם של קשרים ספציפיים, עדיין יהיה קיים? ואנו יודעים כי במידה רבה מידע זה כבר אינו זמין, מכיוון שהגנים הדרושים כדי לבטא את מולקולות הסמן הנחוצות כבים ברגע שההתפתחות מסתיימת. וככל הנראה, מה שנדרש הוא לא רק אספקה של תאים המסוגלים להתמייז לנוירונים וכמובן גם לתאי גליה, אלא גם הפעלה של הגנים שהיו פעילים במהלך תהליך ההתפתחות, או סיוע לאורגניזם להפעילם, גנים אלו מובילים לביטוי של כל המכשור המולקולרי הדרוש כדי להנחות את התאים עם מי עליהם להתחבר ובאיזה מקום עליהם להתחבר.

ומה שאינו ניתן להשבה בקלות, כמובן, הוא כל החיווט האידיוסינקרטי והכיוונון של המשחק הסינפטי הנובע מתהליכי למידה. לנוירונים המשולבים מחדש לא תהיה, כמובן, שום מזכרת, שום זיכרון של החוויה שהוטבעה במורפולוגיה, במבנה ובבתפקוד של הנוירונים שנעלמו. לכן, קיימות מגבלות מסוימות ליכולת השחזור.

וכפי שאנו מבינים באותו רגע, ישנם מקומות מסוימים במוח שבהם נראה כי הדבר מהווה בעיה פחותה, כיוון שהטבע חזה התחדשות של נוירונים לאורך כל החיים וככל הנראה שמר על המכניזמים הדרושים כדי לקדם התחדשות זו והחדרה של נוירונים באופן מתמשך, כפי שקורה בהיפוקמפוס ובבצילוף הריח. אך במבנים אחרים שבהם הדבר כנראה גורם לבעיות קשות, ניסיונות ההחלפה הראשונים שבוצעו הניבו הצלחה מסוימת, אף שזו טרם הייתה מספקת, והם בוצעו במערכות המודולטוריות שבהן ספציפיות טופולוגית אינה מהווה בעיה כה גדולה. מערכות אלו פועלות יותר כמערכות אנדוקריניות או פראקריניות המשחררות מתווכים מסוימים הדרושים כדי לשמור על רמה מסוימת של עירור.

מערכות אלו ניתנות להחלפה בקלות רבה יותר כיוון שהספציפיות מהווה בעיה פחותה, אך העתיד יראה עד כמה נתקדם בכך. קיימות גישות מבטיחות מאוד להחזרת צמיחת אקסונים במספר חוממות, וזאת על ידי עיכוב גורמים המעכבים צמיחה במבוגר והפעלה של מנגנונים שנכנסים לפעולה במהלך ההתפתחות ומעודדים צמיחה. ישנם הצלחות מעודדות בתחום זה, אך יש לשקול ברצינות רבה גם את האפשרות של פרוטזות נוירונליות להקלטת פעילות נוירונלית ממקומות שבהם היא עדיין זמינה, ולאחר מכן, באמצעות מכשירים מכניים וממשקי מחשב, להפעיל מנגנונים שיכולים לתרגם פעילות זו לפעולה במערכת המוטורית.

או לחלופין, בצד החושי, שתלים קוclearIntervalאליים כבר פועלים היטב באופן מרשים. כעת קיימים ניסיונות לפתח שתלים רשתיים במטרה להחזיר תפקודי ראייה בסיסיים באנשים הסובלים מניוון רשתית. קיימת גם אפשרות מבטיחה מאוד להחדיר תעלות ברזל מופעלות אור לתאי רשתית, כך שתאים שאינם רגישים לאור בדרך כלל, כגון תאי הגנגליון או התאים הביפולריים, יהפכו לרגישים לאור, ובכך ניתן יהיה באופן עקרוני להשיב חלק מהתפקוד שאובד בעקבות ניוון הפוטורצפטורים, פשוט על ידי העברת הרגישות לאור לנוירונים מסדר שני או שלישי.

דבר זה כבר אפשרי בניסויים בבעלי חיים. ייתכן שזהו נתיב מבטיח נוסף למחקר. אני סבור שלאירופה יש מסורת חזקה מאוד בפיתוח מושגים מסוף המאה ה-19, דמויות מכוננות שהניחו עד גודל מסוים את היסודות לנוירוביולוגיה ניסויית מאוחרת יותר.

הם גם הסבים הרבים של מספר ניכר של פיזיולוגים של מערכות שפעלו באירופה. אני חושב שיש מסורת טובה של מדעי המערכות העצביים באירופה, שקיימה תמיד את עצמה בתקופות שבהן תיאוריית המערכות הליניארית הייתה עדיין בשיאה; הסבסנטיקה, כפי שנקראה אז באירופה, זכתה למספר מעריצים חזקים מאוד, כגון Rehad למשל. לאחר מכן, חלה סוג של תפנית, לא איקונית, אלא תפנית מולקולרית באירופה ובכל מקום אחר; הביולוגיה המולקולרית השתלטה והחליפה רבות מהגישות המכוונות למערכות.

חלקית משום שבתחילה זה היה זול יותר מאשר לעבוד עם בעלי חיים שלמים, וחלקית משום שטכנולוגיה לא פולשנית לא הייתה זמינה ולא ניתן היה לבצע פעולות מסוימות בבעלי חיים, אשר כיום ניתן לבצע בנבדקים בני אדם. אך אני סבור שישנה רנסנס חזק בפיזיולוגיה של מערכות, למרות שבאירופה עלינו לנהל מאבק קשה נגד תומכי הגנת בעלי החיים בנוגע למחקר בסיסי; זהו נושא קריטי באמת. המעבדות שיכולות, עדיין מקבלות את הרישוי לעבוד עם פרימטים, אך אלו הופכות למעט יותר ויותר, וכך גם אלו שעדיין מחזיקים ברישוי.

זהו המצב אצלנו, שבו אנו חשופים מאוד לביקורת ציבורית, אך עם זאת, נוירולוגיה של מערכות חווה רנסנס. אני חושב שיש לכך סיבות טובות, מכיוון שנזדקק לה במידה גוברת כדי להבין את שפע הנתונים שנאספים על תכונותיהם של נוירונים ומעגלים קטנים. ניתן יהיה לשלב נתונים אלו רק אם יהיו בידינו מושגים שמקורם בנוירולוגיה של מערכות בנוגע למהות הקוד הנוירונלי, לשיתוף הפעולה בין אזורים במוח, לתיאום גלובלי של תהליכים ולעיבוד מבוזר.

כל השאלות הללו נידונות בלהט ברגע זה, ואנו פשוט זקוקים לניסויים נוספים בכיוון זה. ואני חושב שאירופה אינה נמצאת בעמדה רעה לבצע זאת. כך גם ישראל; אין לשכוח את התרומה, וכן את התרומה הרעיונית, של עמיתינו בישראל, שהיא משמעותית.